AVERNA, Maurizio

Fellin R

Archivio istituzionale della ricerca - Università di Palermo

4Indirizzo per la corrispondenzaRenato FellinProfessore Ordinario di Medicina Interna, Ferrarafellin.renato@gmail.comEDITORIALECOLESTEROLO: UNA MOLECOLA “MOLTO CONTROLLATA”Cellular and plasma cholesterol trafficking: a fine-tuned universeRENATO FELLIN1, MAURIZIO AVERNA21Professore Ordinario di Medicina Interna, Ferrara2Professore Ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Palermo,Dipartimento Biomedico di Medicina Interna e Specialistica-Di.Bi.M.I.S., PalermoNell’articolo che segue Sebastiano Ca-landra e Patrizia Tarugi descrivono un nuovo protagonista della regolazione del colesterolo indicato come IDOL-inducible degrader of LDL receptor (1). Un altro pregio dell’articolo è che la pre-sentazione di questo nuovo protagonista è inserita in una più ampia e articolata de-scrizione del complesso sistema di regola-zione del metabolismo cellulare e plasma-tico del colesterolo.Esso appare sottoposto a una nissima regolazione nella quale intervengono nu-merosi geni il cui ultimo scopo è certamen-te quello di garantire l’equilibrio omeosta-tico tra pool cellulare e pool plasmatico del colesterolo. Alla ne il lettore rimane affascinato e quasi stupito dalla complessità delle fun-zioni coinvolte.Tale complessità tuttavia non è sorpren-dente. Il colesterolo è una molecola ance-strale comparsa molto presto nel lungo periodo evolutivo che ha portato alla vita sul nostro pianeta. La pressione evolutiva sembra avere selezionato molto presto molecole capaci in seguito di svolgere fun-zioni biologicamente essenziali. Antenati del colesterolo (sterani-colestano)sono presenti in scisti del periodo pre-cam-briano (2,7 miliardi di anni fa) e in fossili dell’albero di co (0,4 miliardi di anni fa); colesterolo e suoi omologhi sono presenti nelle primissime forme di vita sulla terra (2). Un’altra sorprendente caratteristica di questa molecola è la sua versatilità biochi-mica dal momento che nella logenesi si è adattata alla produzione di svariate sostan-ze come gli ormoni sessuali e surrenalici, gli acidi biliari, la vitamina D. Inoltre svol-ge un ruolo essenziale nella costituzione e nella funzione regolatoria delle membrane cellulari e delle guaine mieliniche del siste-ma nervoso e sembra essere un ”trigger” della mitosi nel corso dell’embriogenesi.È intuitivo quindi che tutti questi ruoli e le funzioni biologiche da essi governate non possano prescindere dalla continua di-sponibilità di questa molecola. Da questo punto di vista la natura ha fatto sì che ogni cellula possa approvvigionarsi di coleste-rolo attraverso vie in perfetto equilibrio tra Giornale Italiano dell’Arteriosclerosi 2013; 4 (3): 4-6Colesterolo: una molecola “molto controllata”5loro: sintesi endogena e assunzione dagli spazi intercellulari tramite l’apparato re-cettoriale.In anni recenti abbiamo avuto a dispo-sizione farmaci in grado di modicare il metabolismo del colesterolo e abbiamo compreso meglio tale ne ed integrata regolazione: l’inibizione della sintesi en-dogena (epatica) del colesterolo (statine) mediamente induce un aumento dell’as-sorbimento intestinale e viceversa una ini-bizione dell’assorbimento (ezetimibe) un aumento della sintesi. Di questa ferrea omeostasi ne è ulterio-re testimonianza l’osservazione che anche a livelli molto bassi di LDL-colesterolo indotti farmacologicamente, la riserva or-monale non è ridotta. Non è superuo ri-cordare inne che la perdita del controllo della sintesi del colesterolo è una delle più precoci caratteristiche delle cellule in tra-sformazione carcinomatosa.È interessante sottolineare le differenze tra la regolazione intracellulare del cole-sterolo- controllo molto stretto ad opera di un ridondante network di geni, protei-ne di trasporto e fattori di trascrizione- e la regolazione dei livelli plasmatici che in età moderna, modicandosi in eccesso la disponibilità di risorse alimentari, appare “meno controllata”. Infatti a differenza di altri metaboliti pla-smatici, ad es. il glucosio che sono regolati in un range molto stretto, per il colesterolo plasmatico non sembrano esistere mecca-nismi siologici “rapidi” in grado di con-trastare eccessivi aumenti o riduzioni dei livelli plasmatici. Non vi è dubbio che un aumento prolungato della colesterolemia provochi un danno a livello della parete arteriosa così come una grave riduzione solitamente su base genetica induce alte-razioni a carico del fegato e del sistema nervoso, i due organi siologicamente più ricchi in colesterolo. Tuttavia la condizio-ne genetica di ipercolesterolemia sembre-rebbe esercitare una pressione selettiva neutra e questo perché i danni vascolari diventano clinicamente evidenti solo dopo il periodo riproduttivo. Per analogia con la genetica dell’APOE, avere livelli di co-lesterolo più alti avrebbe potuto conferire un vantaggio specialmente nelle donne gravide e nei periodi di scarsità di risorse alimentari.L’elevato numero di geni coinvolto nella sosticata organizzazione omeostatica del colesterolo corporeo e la pressione selet-tiva neutra giustica probabilmente sul piano statistico la frequenza e il manteni-mento di mutazioni geniche che compor-tano ipercolesterolemia e anche se ad oggi meno frequentemente, ipocolesterolemia (3).Interessante la conservazione di mu-tazioni di PCSK9 con perdita di funzione e quindi associate ad ipocolesterolemia, riscontrate negli Afro-Americani. È stato ipotizzato che tale condizione genetica po-tesse aver conferito un vantaggio nei con-fronti di malattie parassitarie: i parassiti si nutrono del colesterolo circolante.Negli ultimi anni le diverse forme di ipercolesterolemia familiare (FH), caratte-rizzate comunque da un fenotipo assai si-mile, hanno subito una classicazione no-sograca basata sulla identicazione del gene responsabile (4). Rispetto alle forme dominanti ADH2 (mutazione di apoB 100) e di ADH3 (mutazione di PCSK9) e della forma recessiva ARH (mutazione del gene codicante per LDL-R adaptor protein), la forma ADH1 (mutazione del gene codi-cante per LDL-R) è nettamente prevalente (1 su 500) e a sua volta altamente etero-genea essendo state descritte più di 1000 mutazioni diverse.Perché il sistema LDL-recettore è così nemente controllato? È ipotizzabile che l’apparato recettoria-Renato Fellin, et al.6le sia stato espresso nella fase evolutiva caratterizzata dalla comparsa di organi con funzioni differenziate colesterolo-di-pendenti e che questa transizione abbia richiesto il concorso di numerosi geni. È anche possibile che LDL-recettore possa rappresentare la porta di ingresso di agen-ti patogeni (es. HCV) (5). La comparsa sia di IDOL sia di PCSK9 deputati a vigilare sul corretto funzionamento del recettore LDL potrebbe forse avere una spiegazione evoluzionistica.Bibliografia1. Calandra S, Tarugi P.  IDOL-inducible de-grader of LDL-receptor:un nuovo protago-nista nella regolazione del metabolismo del colesterolo.  Giorn. It. Arterioscl. 4, 2013.2. Gibbons GF, Mitropoulos KA, Myant NB. Biochemisty of cholesterol  Elsevier Bioche-mical Press, 1982.3. Mbikay M, Mayne J, Seidah NG, Chretien M. Of PCSK9, cholesterol homeostasis and parasitic infections: possible survival benets of loss-of-function PCSK9 genetic polymorphisms. Medical Hypotheses. 2007; 69, 1010-1017. 4. Goldstein J, Brown M. Familial Hyperchole-sterolemia in The Metabolic Basis of Inher-ted Disease by Scriver CR, Beaudet AL, WS. Sly e David, M.D. Valle Mcgraw Hill Medi-cal, 2001.5. Labontè P, Begley S, Guevin C, Asselin M-C, Nassoury N, Mayer G, Prat A, Seidah NG. PCSK9 Impedes Hepatitis C Virus Infection In Vitro and Modulates Liver CD81 Expres-sion Hepatology. 2009; 50: 17-24.

OLESTEROLO: UNA MOLECOLA "MOLTO CONTROLLATA"

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