CUSIMANO, Paola

Archivio istituzionale della ricerca - Università di Palermo

Università degli Studi di Palermo Dipartimento di Medicina Interna, Malattie Cardiovascolari e Nefrourologiche Dottorato di Ricerca in Fisiopatologia e Diagnostica per Immagini in ambito Cardiovascolare, Renale e dello Sport Direttore: Prof. Giovanni Cerasola   FATTORI ASSOCIATI ALL’AUMENTO DELLA  STIFFNESS AORTICA  IN PAZIENTI CON MALATTIA RENALE CRONICA    Tesi della Dott.ssa Paola Cusimano                                                                                                               Il Coordinatore del Dottorato:                                                                                               Ch.mo Prof. Giovanni Cerasola                                                                             Il Tutor:                                                                                               Ch.mo Prof. Giuseppe Mulè    Med 09 Tabella 1.  Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione dello studio suddivisa nei due sottogruppi con e senza CKD  Pazienti senza CKD                (n = 57) Pazienti con CKD                     (n = 126) pEtà,  anni 43.7 ± 13 57.8     ± 13.4 0.0001 Sesso (maschi/ femmine), % 67 / 33 56 / 44 0.25 Fumatori, % 19 26 0.41 Indice di massa corporea, Kg/m2 27.1 ± 4.5 27.9 ± 4.8 0.27 PAS clinica, mmHg 137 ± 12 146 ± 27.5 0.001 PAD clinica, mmHg 85 ± 9.7 83 ± 12.8 0.31 PAM clinica, mmHg 102 ± 9.5 109 ± 11.4 0.28 FC clinica, bpm 73 ± 7.8 77 ± 10 <0.0001 PP clinica, mmHg 52 ± 11.8 63 ± 22.9 <0.0001 PAS 24-h, mmHg 130 ± 12.2 136 ± 15.2 0.004 PAD 24-h, mmHg 81 ± 9.5 80 ± 11.3 0.32 PP 24-h, mmHg 49 ± 9.15 56 ± 12.2 <0.0001 PAM 24-h, mmHg 97 ± 9.5 98 ± 11.4 0.55 Precedente terapia antipertensiva, % 33.3 81.6 <0.0001 Diabete, % 3.5  31.5 <0.0001 Glicemia, mg/dl 94.4 ± 17.1 113.3 ± 44.6 <0.0001 Trigliceridi, mg/dl *  88 (63-126) 137 (97-184.3) <0.0001 HDL colesterolo, mg/dl 47.2    ± 9.5 42.1 ± 10 0.001 Colesterolo totale, mg/dl 188.3     ± 30.1 195.7 ± 44.6 0.18 LDL colesterolo, mg/dl 121.7 ± 27.6 126.8 ± 38.3 0.31 Creatininemia, mg/dl 0.93 ± 0.2 1.97 ± 1 <0.0001 Clearance della creatinina/BSA, ml/min/1.73 m2* 95.9 ± 25.3 50.2 ± 28.5 <0.0001 eGFR (MDRD), ml/min/1.73 m2 90.1 ± 18.9 44.5 ± 26.5 <0.0001 Albuminuria, μg/min ** 8.3 (4.3-13.6) 136.5 (21-474) <0.0001 Emoglobina, g/dl 14.4 ± 1.4 12.6 ± 2 <0.0001  * La clearance della creatinina è stata stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault e corretta per la superficie corporea (BSA) ** Valori espressi come mediana e range interquartile Tabella 2  Parametri relativi al metabolismo calcio-fosforo,  molecole di derivazione endoteliale,   indici di flogosi subclinica, markers di sintesi e di degradazione del collagene e di stress ossidativo  dei due gruppi dello studio con e senza CKD  Pazienti senza CKD                (n = 57) Pazienti con CKD                     (n = 126) P Calcemia (mg/dl) 9.3 ± 0.4 9.1 ± 0.8 0.12 Fosforemia (mg/dl) 3.2 ± 0.5 3.9 ± 0.9 <0.0001 Prodotto calcio-fosforo (mg2/dl2) 29.4 ± 4.2 35.4 ± 9.3 <0.0001 Paratormone (pg/ml) --- 139.1 ± 184.5 --- Fetuina (g/l)* 0.8 ± 0.14 0.62 ± 0.1 <0.0001 ICAM-1 (ng/ml) 306.9     ± 65.4 399 ± 72.7 <0.0001 VCAM-1 (ng/ml) 1065.4     ± 204.4 1291.2 ± 195.2 <0.0001 Endotelina-1 (pg/ml) 3.25 ± 0.52 4.07 ± 0.85 <0.0001 TGF-beta (ng/ml) 27.4 ± 5.4 36.3 ± 8.7 <0.0001 hs-PCR (mg/l)  1.5 ± 0.56 2.6 ± 1.2 <0.0001 IL-6 (ng/ml) 73.1 ± 35.5 129.1 ± 53.9 <0.0001 PIP (ng/ml) 45.1 ± 23.2 92.8 ± 38.5 <0.0001 CT-1 (pg/ml) 32.3 ± 22.6 72.3 ± 31.2 <0.0001 8-iso-PGF2-alfa (pg/ml) 211.5 ± 91.5 363.4 ± 128.7 <0.0001 *  Dati disponibili per 16 pazienti nel gruppo senza CKD e per 75 pazienti nel gruppo con CKD  Tabella 4  Variabili associate in modo indipendente alla PWV  nell’intera popolazione dello studio (n = 183) e nel gruppo dei pazienti con CKD (n = 126) all’analisi di regressione multipla stepwise  Popolazione dello studio (n = 183) R2 = 48% Pazienti con CKD                     (n = 126) R2 = 38%  β  p β  p Età 0.22  0.002 0.21  0.018 Fumo di sigaretta 0.13  0.028 NS  NS Diabete 0.12  0.037 0.17  0.044 PAM 0.17  0.004 0.20  0.015 Prodotto calcio-fosforo 0.15  0.023 NS  NS (Log) Albuminuria 0.26  <0.0001 0.18  0.034 8-iso-PGF2-alfa 0.21  0.003 0.23  0.007  Le altre covariate incluse nell’analisi  comprendono, oltre le variabili sopra riportate, il sesso, il BMI, il GFR, la trigliceridemia ed anche, nell’intera popolazione esaminata, ma non nei pazienti con CKD, il colesterolo HDL e l’uricemia, le cui relazioni con la PWV, presenti all’analisi univariata,  perdono significatività statistica all’analisi multivariata. La successiva introduzione nei modelli multivariati accanto all’8-ISO-PGF 2α, di ICAM-1, VCAM-1, TGF-β, ET-1, PIP, CT-1, HS-PCR, IL-6, fetuina, ciascuna inserita separatamente dalle altre, non ha evidenziato associazioni statisticamente significative di nessuna di tale molecole  con la PWV. .L’inclusione in questi modelli della pressione di polso o della pressione sistolica in luogo della pressione media o la sostituzione dei valori pressori clinici con i corrispondenti valori tensivi delle 24 ore od ancora l’inserimento della clearance della creatinina stimata mediante la formula di Cockcroft, invece del GFR stimato mediante l’equazione dello studio MDRD, non modifica sostanzialmente il risultato delle analisi di regressione.   Tabella 6  Predittori indipendenti della AIx  nell’intera popolazione dello studio (n = 183) e nel gruppo dei pazienti con CKD (n = 126)  Popolazione dello studio (n = 183) Pazienti con CKD                     (n = 126)  β  p β  p Età 0.21  0.001 0.23  0.005 Sesso (0 = Donne; 1= Uomini) -0.15  0.026 -0.003  NS Altezza -0.16  0.022 - 0.16  0.05 PAM 0.27  <0.0001 0.31  <0.0001 Frequenza cardiaca - 0.38  <0.0001 - 0.45  <0.0001 (Log) Albuminuria 0.19  0.002 0.22  0.004  Le altre covariate incluse nell’analisi  comprendono, oltre le variabili sopra riportate, il prodotto Ca x P  e,  nell’intera popolazione esaminata, ma non nei pazienti con CKD, anche l’eGFR le cui  correlazioni con l’AIx presenti all’analisi univariata,  perdono significatività statistica all’analisi multivariata.  La successiva introduzione nei modelli multivariati di ICAM-1, VCAM-1, TGF-β, ET-1, PIP, CT-1, HS-PCR, IL-6, 8-ISO-PGF 2α, fetuina, ciascuna inserita separatamente dalle altre, non ha evidenziato associazioni statisticamente significative di nessuna di tale molecole  con l’AIx,. L’inclusione in questi modelli della pressioni di polso o della pressione sistolica in luogo della pressione media o la sostituzione dei valori pressori clinici con i corrispondenti valori tensivi delle 24 ore od ancora l’inserimento della clearance della creatinina stimata mediante la formula di Cockcroft, invece del GFR stimato mediante l’equazione dello studio MDRD, non modifica sostanzialmente il risultato delle analisi di regressione.    Soggetti con CKDTutti i soggetti< 0.00010.43< 0.00010.50(Log) Escrezione urinaria di albuminaprpr0.00060.26< 0.00010.41Interleuchina-6< 0.00010.37< 0.00010.508-ISO-prostaglandina-F2< 0.00010.33< 0.00010.46Proteina C-reattiva HS0.0020.24< 0.00010.42Transforming growth factor-0.00010.29< 0.00010.38VCAM-1 solubile< 0.00010.31< 0.00010.42ICAM-1 solubile< 0.00010.34< 0.00010.44Endotelina-10.00070.260.0010.23PAM 24 ore< 0.00010.47< 0.00010.49PP 24 ore< 0.00010.45< 0.00010.44PAS 24 oreNS0.13< 0.00010.33Uricemia0.0020.24< 0.00010.33(Log) trigliceridemiaNS-0.090.02-0.17HDLc< 0.00010.37< 0.00010.45Calcemia x Fosforemia< 0.00010.32< 0.00010.42Fosforemia0.004-0.22< 0.0001-0.48eGFR (equazione MDRD)0.008-0.20< 0.0001-0.46Clearance della creatina/BSA*0.010.19< 0.00010.39Creatininemia0.00030.28< 0.00010.33Glicemia0.00020.290.00040.26PAM clinica< 0.00010.42< 0.00010.42Pressione di polso (PP) clinica< 0.00010.40< 0.00010.39PAS clinica0.0020.230.0050.21Indice di massa corporea< 0.00010.38< 0.00010.49Età’ Tabella 3. Correlazioni univariate della PWV aortica nell’intera popolazione studiata (n = 183) e nei soggetti con CKD (n = 126) * La clearance della creatinina è stata stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault e corretta per la superficie corporea (BSA)  < 0.0001- 0.40< 0.0001- 0.45Frequenza cardiaca clinica< 0.0001- 0.35< 0.0001- 0.39Frequenza cardiaca delle 24 ore0.0270.170.070.14PAD 24 ore0.010.190.020.17PAD clinica< 0.001- 0.34< 0.0001- 0.40AltezzaSoggetti con CKDTutti i soggetti< 0.00010.32< 0.00010.43(Log) Escrezione urinaria di albuminaprpr0.050.150.00010.30Interleuchina-60.0030.22< 0.00010.368-ISO-prostaglandina-F20.020.170.00010.30Proteina C-reattiva HS0.060.140.000150.29Transforming growth factor-0.010.19< 0.00010.31VCAM-1 solubile0.0270.17< 0.00010.32ICAM-1 solubile0.0020.24< 0.00010.35Endotelina-10.00020.290.0020.24PAM 24 ore< 0.00010.350.00020.28PP 24 ore< 0.00010.40< 0.00010.33PAS 24 ore0.0020.24< 0.00010.30Calcemia x Fosforemia0.010.19< 0.00010.30FosforemiaNS-0.08< 0.0001-0.35eGFR (equazione MDRD)NS-0.07< 0.0001-0.35Clearance della creatinina/BSA*NS0.060.0040.22Creatininemia< 0.00010.36< 0.00010.33PAM clinica< 0.00010.40< 0.00010.35Pressione di polso (PP) clinica< 0.00010.43< 0.00010.39PAS clinica0.0030.220.050.15Indice di massa corporea0.00010.30< 0.00010.44Età’    Tabella 5. Correlazioni univariate della AIx aortico nell’intera popolazione studiata (n = 183) e nei soggetti con CKD (n = 126) * La clearance della creatinina è stata stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault e corretta per la superficie corporea (BSA)    Fattori di rischio cardiovascolare tradizionali e non tradizionali Stiffness arteriosa Aterosclerosi PAS  PAD Massa VsxDisfunzionediastolica Riserva coronarica  Flussocoronarico EVENTI CARDIOVASCOLARI Figura 1.  Meccanismi attraverso i quali l’aumento della stiffness arteriosa conduce ad un aumento del rischio cardiovascolare     0.000.250.500.751.000.0 50 100 150 200 250Follow-up (mesi)SopravvivenzaCV0.000.250.500.751.000.0 50 100 150 200 250Follow-up (mesi)0.000.250.500.751.000.0 50 100 150 200 250Follow-up (mesi)PWV carotido-femorale (aortica) PWV carotido-radiale (brachiale)PWV femoro-tibiale²=72.8P<0.00001²=1.78P=0.411²=2.34P=0.310I tertileII tertileIII tertile<9.7m/s>9.7 m/s>12 m/sPannier B et al  Hypertension 2005SopravvivenzaCVSopravvivenzaCVValore prognostico della PWVmisurata in vari distretti arteriosiin 305 soggetti emodializzati(età media 53 anni; follow-up medio 70 mesi) Figura 8. Valore prognostico della PWV misurata in vari distretti arteriosi in un gruppo di soggetti emodializzati  Rischio relativo indipendente di outcomes CV e di mortalità totale nei soggetti con elevata PWV aortica in una meta-analisi che ha incluso 17 studi per un totale di  15877 soggetti (follow-up medio 7.7 aa)Ipertesi (676)Terai (2008)Pop. generale (2835)Mattace-Raso (2006)Paz. con CHD (497)Choi (2007)Diabetici (394)Cruickshank (2002)*Pop.generale (174)Anderson (2009)*ESRD  (207)Zoungas (2007)Pop.generale (1678)Willum-Hansen (2006)Pop.generale (598) Wang (2010) (donne)Pop.generale (674)Wang (2010) (uomini)Anziani (2488)Sutton-Tyrrell (2005)Pop.generale (492)Shokawa (2005)ESRD  (265)Shoji (2001)ESRD (305)Pannier (2005)Pop.generale (2232)Mitchell (2010)Anziani >70 aa (141)  Meaume (2001)Ipertesi (1980)Laurent (2001)ESRD (241)Blacher (1999)Tipo di pazienti (n)Autore (anno)0.5 1 2 3Eventi  CV  Mortalità CV  2.02Mortalità totale  1.90Vlachopoulos C et al, JACC 2010;55:1318–27* Solo dati di mortalità totale 2.26 Figura 9. Rischio relativo indipendente di outcomes cardiovascolari e di mortalità totale nei soggetti con elevata PWV aortica in una meta-analisi che ha incluso 17 studi per un totale di  15.877 soggetti    Figura 2. Dispositivo oscillometrico ARTERIOGRAPH che consente la misurazione simultanea della pressione arteriosa brachiale, della PWV aortica e dell’augmentation index.    Pressione di picco dell’ondaincidente (P1) (mmHg)Pressione di picco dell’ondariflessa (P2) (mmHg)Inizio  dell’onda riflessaInizio  dell’onda incidenteLa  pulse wave velocity (PWV) è calcolata come rapporto tra la distanza giugulo/sinfisi (in metri) ed il tempo/2 (in secondi) che intercorre tra l’inizio dell’onda incidente e l’inizio dell’onda riflessa (determinati matematicamente come derivata prima e derivata seconda). L’ ”augmentation index ” (AIx) brachiale è calcolato come P2-P1/pressione di polso x 100.Calcolo della PWV e dell’AIx con il sistema oscillometrico Arteriograph800 ms (ciclo cardiaco)Baulmann J et al J Hypertens 2008, 26:523–528 Figura 3. Calcolo della PWV e dell’augmentation index brachiale mediante il dispositivo oscillometrico ARTERIOGRAPH         Aix e PWVaoaumentatiP2P1PPDurata della Eiezione  Aumento dell’ampiezza dell’onda riflessa Figura 4. Esempio di determinazione dell’augmentation index mediante ARTERIOGRAPH   Figura 5. Esempio di report fornito dall’ARTERIOGRAPH n Media DSSphygmoCor PWV 86 7.62 1.92Complior PWV 78 8.08 1.84Arteriograph PWV 77 7.82 1.55 Figura 6. Valori medi di PWV aortica ottenuti con le tre metodiche nello studio di Baulman (29) Invasive validation of a new oscillometric device (Arteriograph) for measuring augmentation index, central blood pressure and aortic pulse wave velocityHorváth, Iván G; et alJournal of Hypertension. 28(10):2068-2075, October 2010. Figura 7. Comparazione tra la PWV aortica ottenuta con metodica invasiva e quella ottenuta mediante ARTERIOGRAPH (32)        101520253035405678910111213Pazienti senzaCKD  (n = 57)Pazienti con CKD                     (n = 126)8.7 ± 211.9 ± 324.3 ± 14.435 ± 12Pulse wave velocity aortica (m/s) Augmentation index (%)p < 0.0001 * p < 0.001** ANCOVA: p < 0.001 dopo correzione per l’età e la PAM* ANCOVA: p = 0.013 dopo correzione per l’età e la PAMPazienti senzaCKD  (n = 57)Pazienti con CKD                     (n = 126) Figura 10.  Pulse wave velocity ed Augmentation index aortici nei pazienti con e senza CKD. I  numeri sugli istogrammi rappresentano le medie e le deviazioni standard e le barre sugli istogrammi gli errori standard (SEM)   152025303540567891011121314PWV aortica,                                       corretta per età e PAM (m/s)Augmentation index,                       corretta per età e PAM (%)p < 0.0001 p = 0.16CKD                          stadio 1CKD                          stadio 2CKD                          stadio 3CKD                          stadio 4Senza CKDCKD                          stadio 1CKD                          stadio 2CKD                          stadio 3CKD                          stadio 4Senza CKD Figura 11.  Valori di pulse wave velocity (a sinistra) e di augmentation index (a destra), corretti per età e pressione arteriosa media (PAM), nei pazienti ipertesi senza CKD ed in quelli con CKD distinti sulla base della stadiazione NKF in 4 stadi . I dati sono espressi come medie + SEM. PAZIENTI CON CKD (N = 126)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)TUTTI I PAZIENTI (N = 183)Log (albumin excretion rate) (g/min)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)0 1 2 3 4678910111213141516 r = 0.42; p < 0.0010 1 2 3 478910111213141516 r = 0.26; p = 0.003Log (albumin excretion rate) (g/min)Figura 12.  Correlazioni tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, e l’escrezione urinaria di albumina, trasformata logaritmicamente, nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati. PAZIENTI CON CKD (N = 126)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)TUTTI I PAZIENTI (N = 183)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)eGFR (equazione MDRD) (ml/min/1.73 m2)0 50 100 150 200678910111213141516eGFR (equazione MDRD) (ml/min/1.73 m2)r = - 0.49; p < 0.00010 50 100 150 20078910111213141516 r = - 0.28; p = 0.0015Figura 13.  Correlazioni inverse tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, ed il filtrato glomerulare, stimato mediante l’equazione MDRD a 4 variabili (eGFR),  nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati. PAZIENTI CON CKD (N = 126)0 100 200 300 400 500 600 7008-iso-PGF2alfa (pg/ml)78910111213141516PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)r = 0.27; p = 0.002TUTTI I PAZIENTI (N = 183)8-iso-PGF2alfa (pg/ml)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)0 100 200 300 400 500 600 700678910111213141516 r = 0.44; p < 0.001Figura 14.  Correlazioni dirette  tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, e l’isoprostano 8-iso-PGF-2, nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.  PAZIENTI CON CKD (N = 126)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)TUTTI I PAZIENTI (N = 183)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)0 1 2 3 4 5 6 7678910111213141516170 1 2 3 4 5 6 767891011121314151617Proteina C reattiva HS (mg/L)r = 0.26; p = 0.003r = 0.39; p < 0.001Proteina C reattiva HS (mg/L) Figura 15.  Correlazioni dirette  tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, e la proteina C reattiva ad alata sensibilità (HS) nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati. PAZIENTI CON CKD (N = 126)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)TUTTI I PAZIENTI (N = 183)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)100 200 300 400 500 600 700ICAM-1 solubile (ng/ml)67891011121314151617100 200 300 400 500 600 70067891011121314151617ICAM-1 solubile (ng/ml)r = 0.26; p = 0.003r = 0.45; p < 0.001  Figura 16.  Correlazioni positive  tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, ed i livelli plasmatici di ICAM-1 solubile nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati. PAZIENTI CON CKD (N = 126)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)TUTTI I PAZIENTI (N = 183)PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)1 2 3 4 5 6 7 8 967891011121314151617Endotelina-1 plasmatica (pg/ml)1 2 3 4 5 6 7 8 967891011121314151617Endotelina-1 plasmatica (pg/ml)r = 0.21; p = 0.018r = 0.37; p < 0.001 Figura 17.  Correlazioni positive  tra la PWV aortica, corretta per età e PAM, ed i livelli plasmatici di endotelina-1  nei soggetti con CKD e nella totalità dei pazienti esaminati.  891011121314PWV aortica, correttaper etàe PAM (m/sec)11.412.9Non diabetici(n = 86)Diabetici(n = 40)p = 0.006 Figura 18.  Valori  di PWV aortica, corretta per età e PAM, in pazienti con CKD, in presenza ed in assenza di diabete.    

FATTORI ASSOCIATI ALL’AUMENTO DELLA 
STIFFNESS AORTICA 
IN PAZIENTI CON MALATTIA RENALE CRONICA

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