Кулев, Леонид Петрович

Печенкин, А. Г.

Electronic archive of Tomsk Polytechnic University

ТОМСКОГО О РДЕН А  ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗН АМ ЕН И  Том 102 ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО ИНСТИТУТА имени С. М. КИРОВА 1959  гИЗВЕСТИЯСРАВНИТЕЛЬНАЯ ПРОТИВОБРУЦЕЛЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫ Х ТРИПАФЛАВИНАЛ. П. КУЛЕВ, А. Г. ПЕЧЕНКИНЗа последнее время химиотерапия выдвинула задачу широкого обсле­дования производных акридина с целью обнаружения среди них ценных лекарственных средств [1].Из соединений этого ряда заслуживают внимания многочисленные производные трипафлавина, в том числе азо- сульфаниламидные и некото­рые другие, запатентованные как активные химиотерапевтические препара­ты [2].Учитывая высокую бактерицидность трипафлавина против бруцелл вне организма [3], мы задались целью получить некоторые его азогіроизводные и испытать их на противобруцеллезную активность. При этом имелось в виду, что азопроизводные в организме могут сначала восстанавливаться до гидразосоединений, а затем до свободных аминов [41, т. е. распад азо­производных трипафлавина будет сопровождаться образованием физиоло­гически активных веществ, в первую очередь самого трипафлавина. Име­лось также в виду испытать на животных антибруцеллезную активность и других производных трипафлавина с легко отщепляющимися при гидро­лизе группами, например, ацильными.Таким образом, в основу наших исследований был положен тот же принцип предварительной зашиты аминогрупп, который хорошо оправдал себя при исследовании комплексных соединений трипафлавина1).Все микробиологические и фармакологические испытания синтезиро­ванных препаратов проведены в Новосибирской научно-исследователь­ской ветеринарной опытной станции К. Ф. Ламиховым и С. С. Назаровым.Синтез производных трипафлавина осуществлялся обычными спосо­бами.Список синтезированных соединений, результаты анализа, а также не­которые свойства и активность их против различных штаммов бруцелл козьего и бычьего типов приведены в табл. 1.В опытах вне организма диацетил—, дибензоил— и дибензилпроиз- водные трипафлавина (1, 4, 9 табл. 1) проявили бактериостатический эф­фект в разведении до 1:50 ООО.Азопроизводные, не содержащие акридинового ядра, например, про­дукт сочетания диазотированного осарсола с бета-нафтолом или продукт сочетания орто-оксихинолина с фенилдиазонием совершенно не.проявляют активности против бруцелл.Наиболее активными в ряду азопроизводных трипафлавина оказались продукты сочетания его с толуидинами, особенно с мета-изомером (№ 18). При этом установлено, что замена бензольного кольца нафталиновым илк хинолиновым резко снижает активность препаратов (№ 16, 17, 42, 43), Снижение антимикробной активности наблюдается и , при введении азо­группы в соседнее с  аминогруппой положение (№ 48, 56 ). Если же металь­ную или сульфамидную группы у этих соединений заместить на арсено- группу, то активность их заметно увеличивается (№ 45). Она увеличиваете9 JI. П. Кулев, А. Г. Печенки«. «Комплексные соединения трипафлавина и их противобруцеллезная активность», статья помещена в этом сборнике.61Здесь.■ ЖН?МА  N / \ Ch3CC/P2 =MH2l'.'H3CCТа б л и ц а  1«зWN N v I /чCH4CCNHI Kl1U-J ппJNr ПРРПЙРЙ - ГАф  о P м V Л ЛТип,° сР а с т в о ­р и м о с т ь  в водеBor-*од,%Д и а л и з АктивностиПРИ РАЗВОД 5 T DlC.•ндй е^но. Вычислено, -%! 1 1 Ч Усо-Rv-ГО Ч > 240-42 ТРУДНО 61 АЗОТ - 8,96 АЗОТ-3,96 50I! 2 4 CZ>CHr  R3-C + > 105 ѵмеоенно 70 АЗОТ - 9,56 АЗО' -  9.57 50! з 9 СH3 CO- R3-CO CH3 240 ХОРОШО 02 АЗОТ -12,16 АЗОТ - 12,22 25 Iк 18 R-N =NI V  " V n HoCH3 ъР А З А .2 4 5— 4 5 АЗОТ - 18,49 АЗОТ - <8 , 5 8 50-400 іI 5 19 R1-  N -N -<Z >C H 3 NH2РАЗА.240 T- 4 3 АЗОТ - 18,43 АЗОТ - :8.56 50 - 200L 20 ---- /N  H2R1- N =N-(ZZ)CH3 РАЗА.1Ö0 умеренно 43 АЗОТ - 18, 50 АЗОТ - 16, 56 50 - 200I 7 16 Ri-M = N - Q nh2 262-265 ХОРОШО 37 АЗОТ - 1 6 , 6 6 АЗОТ - 16,92 50 I* 8 17 R1- N=N )  T n h 2 245-24в — 3 4 А ЗО Т  -  1 6 , 8 Ü АЗОТ -  16,92. 50!9 43 Q n  R1- N=N ч  Ѵон РАЗА.300 — 73 А ЗО Т  -  1 5 , 9 3 АЗОТ -  15,08 2 5I 10 48 R2 - N =N ч  Vc h 3 2 55 -25 7 36 АЗОТ -  1 8 , 5 2 АЗОТ - (.8,58 50.; 11 56 R2-N = n < Z > 5 0 2nh2. нее 262-255умеренно83АЗОТ - 1 7 , 67 СѲРА - 6 , 7 2  ХЛОР - 1 4 , 66АЗОТ -  1 7 , 56 СеРА -  6,69 ХЛОР- 44,69 «  :f12 45 R2-N = N -Ç V А 5-ОН 4 ONaРАЗА.220 ХОРОШО 85АЗОТ - 14,43 МЫШЬЯК- 15, 52АЗОТ -  14,37 МЫШЬЯК- 15,41 loo I13 55 [«г«= n< Z > A s; ohJ . kh}; , РА ЗА .200 ХОРОШО 76 PTVT b - 1 8 , 0 5  М Ы Ш М К - 6 , 6 5 P T V T b  -  Il7 77 МЫШЬЯК- 6,63I20 O’ 14 68 + » n < Z > c h 3 160 умеренно 78 P T V T b  -19,98 P T V T b  -  20,10 10 OIся -еще больше, если вместе с введением арсеногруппы комплексно при­соединить ртутно-иодиетый калий (№ 55).Следует отметить, что азопроизводные трипафлавина, где он фигури­рует в качестве азосоставляю щей’ (препарат № 48), дает комплексное соединение -с ртутно-йодистым калием. Однако с йодистым кадмием или с серебряно-иодистым калием это азопройзводное комплексов не образует, что объясняется, по-видимому, замыканием шестичленного цикла за счет водородной связи, вследствие чего происходит ослабление комплексообра­зующей способности аминогруппы с солями металлов:H iс н 3  ,N - HH62Соли же ртути, относящиеся к более сильным комплексообразовате- лям, вероятно, способны разорвать водородную связь и комплексно при­соединиться к азоту аминогруппы. Возможно, что образованием водород­ной связи у азопроизводных такого типа'объясняется и резкое снижение их антимикробной активности вне организма по сравнению с самим тря- ^аф лавином '(табл. 1. № 45, 48, 56).Из результатов микробиологических испытаний вне организма видно, что ни один из синтезированных нами препаратов не показал сколько- нибудь заметного увеличения активности по сравнению с трипафлавином, максимальное антибруцеллезное действие которого в наших опытах про­являлось при разведении 1:500 000. Наоборот, в подавляющем большин­стве случаев наблюдалось резкое снижение этой активности, что согла­суется, с высказанными нами соображениями об инактивации трипафлави­на внутри организма с незащищенными аминогруппами.Некоторые из полученных нами соединений (18, 56 табл.) были испы­таны на морских свинках с хронической формой экспериментального бру­целлеза. При этом был получен ярко выраженный защитный эффект, х а ­рактеризующийся резким уменьшением высеваемости бруцелл из внутрен­них органов леченных животных, а также значительным уменьшением патоморфологичесіких изменений этих органов.Заслуживает внимания тот факт, что лечение экспериментального бруцеллеза у морских свинок препаратами № 18, 56 дало определенный положительный результат, в то время как лечение свободным трипафла­вином, акрихином, синтомицином и биомицином параллельных групп морских свинок, зараженных теми же штаммами бруцелл, не дало никако­го эффекта. .Следует также отметить, что препараты № 18 и 56 проявили значи­тельно меньшую токсичность (в 5—-10 раз) по сравнению с самим трипаф­лавином. .Выводы1. Синтезированы некоторые азо-, ацетил-, бензоил- и бензилттроиз- водные трипафлавина, проведен их анализ и микробиологические испыта­ния.2. Показано, что защита аминогрупп трипафлавина снижает его .антибруцеллезную- активность в опытах вне организма и обусловливает несомненный защитный эффект при лечении экспериментального хрониче­ского бруцеллеза у морских свинок.Л И Т Е РА Т У РА1. Г р и г о р о в с к и й  А. М. Успехи химии, 21, 61 5 , 1952 .2. С. А. 1949 , 43 , 2 7 3 8  Е; ам. пат. 2, 309 , 118, янв. 26, 1949 . С. А. 1949 . 43, 8 1 0 5  а; ам. пат. 2, 476 , 9 2 5  июль 19, 1949.С. А. 1948 , 42, 5621 Е; англ. пат. 577, 200  май 8 , 1946.С. А. 1922 , 16. 18359: ам. пат. 1, 408 , 9 7 4  май 7.С. А. 1935 , 29. 15869:С. А. 1934 , 28, 4 8 4 0 8 .3. 3  д р о д о в с к и й П. Ф. Бруцеллез. Медгиз. 1953 .4. Д ж е н к и н с  Г., Х а р т ѵ н г У .  Химия органических лекарственных препа­ратов, И Л. М. 4 6 4  — 465 , 1949 .

Сравнительная противобруцеллезная активность некоторых производных трипафлавина

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Electronic archive of Tomsk Polytechnic University