TAFRO 症候群は，血小板減少，全身浮腫，発熱，骨髄線維化，臓器腫大を特徴とする疾患である．まれな疾患であるため統計学的な研究がほとんど行われておらず，確立された治療ガイドラインや治療方針のコンセンサスを得られていない．本症例は74歳男性．発熱と顔面の腫脹を主訴に当院を受診した．本症例は体液貯留，血小板減少，原因不明の発熱と骨髄線維化と軽度の臓器腫大があったため診断基準の大項目3つ，小項目2つを満たしTAFRO 症候群と診断した．治療はコルチコステロイドを投与し症状が改善したため第25病日に退院となった．TAFRO 症候群はまだ症例数の積み上げが少なく，診断および治療が難しい疾患であり，本症例も診断に難渋した．文献的な考察を加えて報告する．journal articl

岡田, 莉子

岡田, 貴典

德山, 貴人

新山, 優

Japanese

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ

要 旨TAFRO症候群は，血小板減少，全身浮腫，発熱，骨髄線維化，臓器腫大を特徴とする疾患である．まれな疾患であるため統計学的な研究がほとんど行われておらず，確立された治療ガイドラインや治療方針のコンセンサスを得られていない．本症例は74歳男性．発熱と顔面の腫脹を主訴に当院を受診した．本症例は体液貯留，血小板減少，原因不明の発熱と骨髄線維化と軽度の臓器腫大があったため診断基準の大項目3つ，小項目2つを満たし TAFRO症候群と診断した．治療はコルチコステロイドを投与し症状が改善したため第25病日に退院となった．TAFRO症候群はまだ症例数の積み上げが少なく，診断および治療が難しい疾患であり，本症例も診断に難渋した．文献的な考察を加えて報告する．は じ め にTAFRO症候群は，2010年に提唱された，血小板減少，全身性浮腫，発熱，骨髄線維化，臓器腫大を特徴とする疾患である1）．日本における年間発生症例数は110～502人（人口100万人あたり0．9～4．9人）と推定されているまれな疾患である．そのため，統計学的な研究をほとんど行うことができず，確立された治療ガイドラインは存在しない2）．TAFRO症候群は非特異的な症状で発症し急激に病状が進行することが多いことから死亡率が高くなる傾向がある3）．今回，TAFRO症候群の診断に難渋し，プレドニゾロン（PSL）の投与により症状が改善した1例を経験したため報告する．症 例症 例：74歳男性身長160．9cm，体重51．8kg，BMI20．0kg/m2既往歴：高血圧，腰痛症，虫垂炎術後，気胸，肺炎現病歴：Ｘ－20日ごろから左顔面の腫脹を自覚し，次第に 痛も出現した．Ｘ－6日に前医を受診し，炎症反応の上昇を認めたが経過観察となっていた．Ｘ－2日から37℃台の発熱が出現したため，Ｘ日に当科紹介となり精査加療目的で入院となった．入院時現症：意識清明，血圧：104/53mmHg，心拍数：95/分，呼吸数：16/分，体温：36．8℃，SpO2：95％（室内気），眼瞼結膜貧血軽度，眼球結膜黄染なし，左下眼瞼に点状出血あり，咽頭後壁に発赤なし，頸部リンパ節腫脹なし，左耳介の裏側に発赤・熱感・圧痛あり，左側頭部に腫脹・熱感・圧痛あり，肺音・心音に明らかな雑音なし，腹部平坦，軟，圧痛なし，CVA叩打痛なし，脊柱叩打痛なし，下腿浮腫なし，左肩関節に把握痛あり検査結果：入院後の検査結果は Table1に示す．入院後経過：入院後経過は Fig. 1に示す．入院後，急激な胸腹水貯留による呼吸困難を生じ，血液検査では好中球優位の白血球増多，貧血，血小板減少，低アルブミン血症を認めた．Ｘ＋10日に施行TAFRO症候群の診断に難渋したが，早期に治療介入することで予後を改善することができた1例岡田 莉子＊ 新山 優＊＊ 德山 貴人＊＊＊岡田 貴典＊＊Key words : difficult diagnosis, TAFRO syndrome, corticosteroid＊松山赤十字病院 臨床研修センター＊＊松山赤十字病院 総合内科＊＊＊松山赤十字病院 血液内科した骨髄穿刺の病理結果で骨髄の軽度線維化が指摘されたことから TAFRO症候群と診断した．Ｘ＋10日から PSL30mgの投与で治療を開始し，治療反応性は良好であったため，Ｘ＋24日から漸減しＸ＋25日に退院となり外来治療へ移行した．Table 1 検査所見Fig. 1 入院後経過62 松山赤十字医誌 第49巻 1号考 察キャッスルマン病（Castleman disease：CD）は，リンパ節の特徴的な病理組織像によって規定される多クローン性のリンパ増殖性疾患である．過剰な炎症性サイトカイン，特にインターロイキン－6（IL-6）によって全身性の炎症が引き起こされる．CDは病変が1つの領域に限局する単中心性キャッスルマン病（unicentric Castleman disease：UCD）と，複数の領域もしくは全身性に広がる多中心性キャッスルマン病（multicentric Castleman disease：MCD）に分けられる．さらにMCDの中には，ヒトヘルペスウイルス－8（HHV-8）に起因するものがあり，HHV-8感染がみられない原因不明なものは特発性MCD（idiopathic MCD：iMCD）と呼ばれている．2010年に高井らは，発熱，胸腹水，肝脾腫と軽度の骨髄線維化と治療抵抗性の血小板減少を呈する3症例を報告し，これらの症例は，既知の単一の疾患には該当しない全身炎症性疾患の新たな症候群ではないかと考えられ，Thrombocytopenia（血小板減少症），Anasarca（全身浮腫，胸腹水），Fever（発熱，全身炎症），Reticulin fibrosis（骨髄の細網線維化，骨髄巨核球増多），Organomegaly（臓器腫大；肝脾腫，リンパ節腫大）の頭文字より「TAFRO症候群」という病態が提唱された1）．TAFRO症候群は，リンパ節病変の組織所見が CDと類似していることから，iMCDの亜型と考えられるようになったが，本疾患特有の所見も多く，「TAFRO-iMCD診断基準」では，従来の典型的な CDの病理組織所見とは区別されている4）．現在，TAFRO症候群が iMCDの亜型であるという立場の「TAFRO-iMCD診断基準」4），もう一方は TAFRO症候群は CDとは異なる独立した疾患であるとする「TAFRO症候群研究班診断基準」5）の2つの診断基準が存在する．これらは，本疾患を CDと比較してどのようにとらえるかによって異なる立場をとっている．2015年に，石川県で第1回 TAFRO症候群班会議が行われ，診断基準や重症度分類，治療指針を含んだ「TAFRO症候群研究班診断基準」が発表された6）．2019年に改訂された診断基準を Table2に示す．診断には体液貯留，血小板減少，発熱・炎症反応が必須の3項目とされ，小項目に病理所見と臓器腫大，腎障害と記載がある．本症例は，体液貯留，血小板減少，原因不明の発熱の必須項目の3つと骨髄線維化と軽度の臓器腫大の小項目2つを満たしていたため TAFRO症候群と診断した．TAFRO症候群の診断をするにあたって，血液悪性腫瘍や自己免疫性疾患，感染症，POEMS症候群，肝硬変，血栓性血小板減少性紫斑症（TTP）/溶血性尿毒症症候群（HUS）を鑑別する必要がある5）．本症例は造影 CTで固形癌の指摘はなく，骨髄生検で血液悪性腫瘍の所見はなかった．血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（IVL）除外目的に行ったランダム皮膚生検では悪性所見はなかった．自己免疫性疾患の除外目的で抗核抗体，MPO-ANCA，PR3-ANCAを測定し陰性であった．本症例は入院時の血液培養が陰性で，経過中広域抗菌薬を投与したにもかかわらず臨床的な反応はなく感染症の可能性は低いと判断した．TAFRO症候群の重症度分類を Table3にまとめた．重症度は体液貯留，血小板減少，発熱・炎症反応，腎障害の4つの症状ごとにスコアをつけ，その合計点にて分類される．本症例は全身性浮腫と CT画像で明らかな胸水・腹水を認め（体液貯留3点），血小板は7，700/μL（血小板減少1点），原因不明の発熱は最高40．1℃と CRP32．9mg/dL（発熱/炎症反応3点），腎障害はなかった（腎障害0点）．以上より，本症例は重症度スコア合計7点の「やや重症（grade3）」であった．重症度が高いほど治療抵抗性を示し予後不良となる傾向があるため，重症化する前に迅速な診断と早期治療介入が必要である．現時点で確立された治療法はないが，副腎皮質ステロイドの投与をされることが多い．2015年の第1回 TAFRO症候群班会議で提唱された治療指針（診療ガイドライン）6）では，プレドニゾロン（PSL）が第1選択薬に推奨され，緊急時はメチルプレドニゾロンによるステロイドパルス療法が提唱されている．PSLが無効な症例に対する第2選択薬，またはPSL依存例に併用する治療薬としてシクロスポリンＡが推奨されている．シクロスポリンＡが使用できない場合や腎不全がある場合はトシリズマブやリツキシマブが選択肢となる．血漿交換，シクロフォ2024年12月 63スファミド，CHOP療法（シクロフォスファミド，ドキソルビシン，ビンクリスチン，プレドニゾロン）やサリドマイド，レナリドミドについても治療反応性が得られた症例が報告されているが，効果についてのエビデンスは確立されていない6）．2018年に Frits van Rheeらによって報告された iMCD-TAFROを発症した49症例の解析7）によると，25．5％がコルチコステロイド単剤治療を行われており最も多く選択されていた．ついで，20．4％がトシリズマブによる治療（ステロイドの使用は問わない），14．2％がシクロホスファミドによる細胞傷害性化学療法，10．2％が細胞障害性化学療法を使用しないリツキシマブ単独療法，8．1％がシクロスポリンＡによる治療を選択されていた．治療反応性を示した患者はコルチコステロイド単剤治療では36％であり，治療失敗率は72％であった．第1選択薬1．必須項目①体液貯留（胸・腹水，全身性浮腫）②血小板減少（10万/μ l未満）…骨髄抑制性の治療の無い状態で③原因不明の発熱（37．5℃以上）または炎症反応陽性（CRP2mg/dl以上）2．小項目①リンパ節生検で Castleman病様（Castleman-like）の所見②骨髄線維化（細網線維化） または 骨髄巨核球増多③軽度の臓器腫大（肝・脾腫，リンパ節腫大）④進行性の腎障害3．除外すべき疾患①悪性腫瘍：悪性リンパ腫，多発性骨髄腫，中皮腫など②自己免疫性疾患：全身性エリテマトーデス（SLE），ANCA関連血管炎など③感染症：抗酸菌感染，リケッチア感染，ライム病，重症熱性血小板減少症候群（SFTS）など④ POEMS症候群⑤肝硬変⑥血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）／溶血性尿毒症症候群（HUS）Table 2 診断基準2015（2019マイナー改訂版）・必須項目3項目＋小項目2項目以上を満たす場合 TAFRO症候群と診断する．・ただし，悪性リンパ腫などの悪性疾患を除外する必要があり，生検可能なリンパ節がある場合は，生検するべきである．【参考事項】・TAFRO症候群では，多クローン性高 γ グロブリン血症は稀である（IgGが3，000mg/dlを超えることは稀である）．・明らかなＭタンパクは認めない．・血清 LDHが増加する事は稀である．・血清 ALPは高値を呈する例が多い．・肝脾腫は CT画像で評価できる程度のものが多く，巨大なものは悪性リンパ腫などを疑う所見である．・リンパ節腫大は直径1．5cm未満程度のものが多く，大きなリンパ節病変は悪性リンパ腫などを疑う所見である．・現時点ではキャッスルマン病は「除外すべき疾患」としない．・免疫性血小板減少症（ITP）も，現時点では「除外すべき疾患」とはしない．64 松山赤十字医誌 第49巻 1号とされているコルチコステロイドでの治療では治療失敗をする可能性を含んでおり，第2選択薬への変更や併用を検討する必要があると予想される．iMCDと TAFRO症候群に関する84論文，128症例を集積して行われた解析3）によると，TAFRO症候群の2年生存率は85％（95％CI：71－100）であった．これは，iMCDの2年生存率が92％（95％CI：85－99）であったのに対して低く，TAFRO症候群は iMCDの症例と比較して経過がより急激で，死亡率も高い傾向があると考えられる．2016年にMasakiらの研究班が後ろ向きに臨床データを解析した TAFRO症候群18例のうち，2例（11．1％）が死亡した．ステロイド治療を18例（100％），シクロスポリンを2例（11．1％），トシリズマブを2例（11．1％），アザチオプリンを1例（5．5％），CHOPとエトポシドを1例（5．6％）で使用されていた6）．TAFRO症候群の死因は，原疾患の病状の悪化による多臓器不全だけでなく，長期間にわたるステロイドや免疫抑制剤使用による感染症が挙げられる．2016年の Iwakiらによると，TAFRO症候群の25例中3例（12％）が原疾患の増悪または敗血症で死亡した4）．本症例は正確に診断を行い適切な治療を早期に開始することができたため患者の予後を改善した可能性があった．結 語今回，発熱と顔面の腫脹を呈し当院へ紹介となりTAFRO症候群の診断に難渋し，PSL投与により症状が改善した1例を経験した．TAFRO症候群は確立された診断基準や治療ガイドラインが存在せず，診断や有効な治療導入が遅れている間に急激に病状が進行することが多いことから，患者の生存率①体液貯留… 合計3点満点画像上で明らかな胸水；1点画像上で明らかな腹水；1点身体所見上明らかな全身性浮腫（圧痕＋）；1点②血小板減少… 3点満点血小板数（最小値）10万/μ l未満；1点血小板数（最小値） 5万/μ l未満；2点血小板数（最小値） 1万/μ l未満；3点③原因不明の発熱／炎症反応高値… 3点満点発熱37．5℃以上38．0℃未満または CRP2mg/dl以上，10mg/dl未満；1点発熱38．0℃以上39．0℃未満または CRP10mg/dl以上，20mg/dl未満；2点発熱39．0℃以上または CRP20mg/dl以上；3点④腎障害… 3点満点GFR60ml/min/1．73m2未満；1点GFR30ml/min/1．73m2未満；2点GFR15ml/min/1．73m2未満または血液透析を要する；3点Table 3 重症度分類2015（2019マイナー改訂版）以上，①～④で合計12点満点0－4；軽症（grade1），5－6；中等症（grade2），7－8；やや重症（grade3），9－10；重症（grade4），11－12；最重症（grade5）2024年12月 65を高めるためには早期診断と適切な薬剤による早期治療が必要である．利益相反：申告すべきものなし文 献1）高井和江：発熱，胸腹水，肝脾腫を伴い，骨髄に軽度の線維化を認める血小板減少症：臨床血液51：320－325，2010．2）Masaki, Yasufumi. et al . : Epidemiological analysis ofmulticentric and unicentric Castleman disease andTAFRO syndrome in Japan. Journal of clinical andexperimental ematopathology59:175－178,2019.3）Liu, Amy Y. et al . : Idiopathic multicentric Castleman’sdisease：a systematic literature review. The Lancet.Haematology3: e163－175,2016.4）Iwaki, Noriko. et al . : Clinicopathologic analysis ofTAFRO syndrome demonstrates a distinct subtypeof HHV-8-negative multicentric Castleman disease.American journal of hematology91:220－226,2016.5）Masaki, Yasufumi. et al . :2019 Updated diagnosticcriteria and disease severity classification for TAFROsyndrome. International journal of hematology111:155－158,2020.6）Masaki, Yasufumi. et al . : Proposed diagnostic criteria,disease severity classification and treatment strategy forTAFRO syndrome,2015 version. International journalof hematology103:686－692,2016.7）van Rhee, Frits. et al . : International, evidence-basedconsensus treatment guidelines for idiopathic multi-centric Castleman disease. Blood132:2115－2124,2018.66 松山赤十字医誌 第49巻 1号Highlighting Diagnostic Challenges and the Essential Roleof Early Treatment in TAFRO SyndromeRiko OKADA*, Yu NIIYAMA**, Takahito TOKUYAMA*** and Takanori OKADA***Clinical Training Center, Matsuyama Red Cross Hospital**Department of General Internal Medicine, Matsuyama Red Cross Hospital***Department of Hematology, Matsuyama Red Cross HospitalTAFRO syndrome is a rare disorder characterized by thrombocytopenia, anasarca, fever,reticulin myelofibrosis, and organomegaly. Due to its rarity, statistical studies, establishedtreatment guidelines, and consensus on therapeutic strategies are lacking. We report the case ofa74-year-old man who presented to our hospital with a fever and facial swelling. The patient metthe diagnostic criteria for TAFRO syndrome, fulfilling three major criteria（thrombocytopenia,anasarca, and unexplained fever） and two minor criteria（bone marrow fibrosis and mildorganomegaly）. Treatment with corticosteroids led to a significant improvement in symptoms,and the patient was discharged on day25 of hospitalization. This case highlights the diagnosticchallenges associated with TAFRO syndrome, underscores the need for further accumulation ofcases and research. A literature review is provided to discuss the clinical characteristics,diagnostic criteria, and management strategies for this complex condition.Matsuyama R. C. Hosp. J. Med. 49（1）; 61～67，20242024年12月 67

Highlighting Diagnostic Challenges and the Essential Role of Early Treatment in TAFRO Syndrome

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