Effects of melatonin on neuropathic pain-induced mood disorders and its anti-inflammatory and anti-apoptotic mechanisms

Abstract

背景：神经病理痛（NP）作为一种疼痛综合征，具有多种不同的临床表现，如异常性疼痛、痛觉过敏、自发性疼痛和多种感觉的异常。其中，高达 80% 的慢性疼痛患者还并发有有精神疾病，例如抑郁症和焦虑症。 NP被认为是一种慢性疾病，通常伴有情绪变化。含有核因子-B (NF-B)/NLR 家族 pyrin 结构域 3 (NLRP3) 轴在将应激反应转化为免疫系统反应方面发挥重要作用。相关研究发现，神经病理痛模型下，情绪调节的相关脑区中出现了神经炎症和细胞凋亡。最近的研究表明，具有抗氧化和抗炎特性的褪黑激素（MLT）可用于预防和治疗神经系统疾病。在本研究中，我们评估了褪黑激素对大鼠神经病理痛模型诱导的情感障碍（即焦虑和抑郁）的调节作用，以及其对相应脑区内细胞的抗凋亡和抗炎作用。 方法：成年雄性大鼠分为四组(n=13)，包括假手术组、褪黑素组（MLT）：即腹腔注射MLT（10mg/kg）， 慢性坐骨神经结扎组（CCI）：坐骨神经结扎术后+腹腔注射溶剂对照，以及CCI+MLT组：CCI术后两周给与褪黑激素。接下来，我们使用行为测试来评估疼痛感觉，焦虑和抑郁的严重程度。最后，对大鼠进行分子和组织病理学研究。 其中从以下方面探究了MLT所起的作用：1) 在第 0 天（手术前）、3、7、14 和 21 天通过热板试验 (HPT) 和丙酮滴试验 (ADT) 评估疼痛严重程度，2) 在第 22 至 26 天通过高架十字迷宫试验 (EPMT)，强迫游泳试验 (FST)、悬尾试验 (TST) 和旷场试验 (OFT) 评估焦虑和抑郁，3) 评估 NF-κB/NLRP3 轴成分，包括 NF-κB、NLRP3、以及凋亡相关蛋白，如 CARD (ASC) 和 Caspase-1 的激活程度，4) 细胞因子，包括白细胞介素 1 β (IL-1β) 和 IL-18，以及 5) 细胞凋亡和凋亡调节介质（Bax 和 Bcl2）在 前额叶皮层（PFC）和海马体（HC）的表达含量。 结果：行为测试显示，NP模型大鼠出现了情绪异常。 NP 通过上调 NF-ᴋB、NLRP3、ASC 和活性 Caspase-1 并提高前额叶皮层 (PFC) 和海马 (HC) 中细胞因子（IL1β 和 IL-18）的浓度来激活 NF-κB/NLRP3 炎性体通路。慢性疼痛条件下， Bax（促凋亡蛋白）被显著上调， Bcl2（抗凋亡蛋白）被显著下调，从而加速HC 和 PFC 中的细胞凋亡。 MLT 治疗显著消除了 NP 的影响，表现为疼痛严重程度降低、情感障碍改善、NF-κB-NLRP3 炎性体通路正常化以及调节了HC 和 PFC 中细胞凋亡相关的细胞因子水平，即MLT 可通过逆转 Bax和 Bcl2的表达水平的异常，抑制细胞凋亡。 结论：我们的研究结果表明，动物暴露于慢性 NP 通过激活 NF-κB/NLRP3 轴和 HC 和 PFC 中凋亡调节介质的失调来诱导情绪改变。 MLT 对NP 诱导的焦虑和抑郁样行为中的挽救作用可能是由其抗凋亡和抗炎特性介导的