强迫性觅药用药行为是药物成瘾的核心症状。药物成瘾临床研究显示,药物成瘾形成过程是从最初接触药物的娱乐性用药(recreational drug use,也称作消遣性药物使用)向强迫性用药(compulsive drug</p

彭永华

梁璟

白云静

郑希耕

Institutional Repository of Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences

＊国家自然科学基金(30971057, 30770722);中国科学院心理研究所科学发展基金(08CX093009)＊＊ E-mail:yohpeng@gmail.com;Tel:15910546095＊＊＊通讯作者:E-mail:zhengxg@psych.ac.cnTel:13717818705[综述 ]强迫性觅药用药行为动物模型及其神经机制＊彭永华1, 2＊＊　梁　璟1　白云静1　郑希耕1＊＊＊1(中国科学院心理研究所心理健康院重点实验室 ,北京 , 100101)2(中国科学院研究生院 , 北京 , 100049)　　强迫性觅药用药行为是药物成瘾的核心症状[ 1]。药物成瘾临床研究显示 ,药物成瘾形成过程是从最初接触药物的娱乐性用药(recreationaldruguse,也称作消遣性药物使用)向强迫性用药 (compulsivedruguse)行为过渡的过程[ 2-3]。在曾经接触过成瘾药物者中 ,只有约 15%-20%的人达到药物成瘾的诊断标准[ 4],接触药物并不必然导致成瘾 ,即使部分用药个体存在觅药动机 ,但其觅药和用药行为并不具有 “强迫性”特征 。因此 , 在动物研究中建立具有 “强迫性”用药特征的动物模型对于研究药物成瘾具有重要意义 。本研究对具有强迫性觅药行为的药物成瘾动物模型进行综述 ,试图阐明其行为特征及其可能的神经机制 。1具有强迫性觅药行为的动物模型建立具有 “成瘾特征 ”的动物模型是研究药物成瘾的神经机制的前提 ,临床研究表明 ,药物成瘾患者的用药剂量呈现逐渐累加的趋势 ,其接触的药物总量较非成瘾患者更高。动物研究也提示 ,与短时用药 (1 -2 h每天自身给药)训练相比 , 长时用药(大于等于 6 h每天自身给药)反复训练会导致截然不同的精神后果和行为表现。如长时可卡因用药训练大鼠行为上表现出可卡因摄入量随训练次数逐渐增加 ,而短时用药训练大鼠可卡因摄入量始终保持恒定水平 ,前者的总摄入量也明显高于后者;此外 ,长时用药训练大鼠觅药动机比短时用药大鼠更高 ,且长时用药训练大鼠有不计负性后果 (足底电击)的觅药行为特征[ 5 -6]。因此 ,长时用药训练的动物具有强迫性觅药用药行为特征。Wee等的研究结果证明 ,自身给药训练模式下增加单次压杆注射药物(可卡因或甲基苯丙胺)剂量或延长每次训练自身给药时间均能促进大鼠累加递增用药行为的形成[ 7-8],提示训练时的高用药总量及递增用药方式可能是诱发强迫性用药行为的重要因素 。2具有强迫性觅药行为动物模型的行为特征2.1觅药动机的增强多数成瘾药物都能引起人或动物水平运动 、探索和 趋向行为增 多。行为 敏感化 (behavioralsensitization)指反复用药导致药物的精神运动兴奋效应包括自发活动(locomotion)和刻板行为(stereotypy)增加 ,反映了个体内在的 、与药物有关的动机状态 ,可作为衡量动物觅药动机的行为指标[ 9]。经过短时或长时用药训练的大鼠 ,在戒断 30 d后接受相同的药物剂量注射点燃 ,长时用药大鼠较短时用药的大鼠的精神运动敏感化显著增强[ 10],提示长时用药训练的大鼠在接触较大剂量药物后具有更高的觅药动机 。也有研究用累进压杆比率(progressiveratio)或自身给药压杆次数作为大鼠觅药动机的指标 ,结果同样显示 ,经过长时用药训练的大鼠比短时用药训练大鼠的觅药动机更高[ 10-11]。但是也有文献认为 ,长时用药训练的大鼠戒断后没有精神运动敏感化的增强[ 12],这可能是由于长时用药训练的大鼠戒断后药物点燃所用药物剂量及运动行为的衡量标准等因素不同造成的[ 13]。因此 ,长时用药训练较短时用药训练的大鼠觅药动机得到了增强。2.2不计后果用药以往研究将短时 、长时自身给予可卡因及长时自身给予蔗糖训练的大鼠进行电击 -条件刺激(比如声音)匹配训练 ,结果显示 ,当呈现与电击匹配的条件刺激时 ,短时用药训练和长时自身给予蔗糖训练的大鼠的压杆次数受到显著抑制 ,但长时用药训练大鼠的压杆行为不受影响[ 6, 14]。进一步研究发现 ,当呈现与电击匹配的条件刺激后 ,长时或短时用药训练及长时自身给予蔗糖训练的大鼠的僵直行为(freezingbehavior)没有差异 ,证明所有的大鼠都·161·中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2011, 20(3):161-164习得了条件性恐惧 ,提示长时用药训练大鼠的压杆行为不受电击条件线索影响不是因为大鼠没有学会条件性恐惧 ,而是经过长时用药训练后 ,负性后果不能阻断大鼠的用药行为 ,即长时用药训练大鼠出现了不计后果的用药行为。2.3觅药动机不受用药环境线索调控环境对药物诱导的行为敏感化的形成和表达发挥着重要的调控作用 ,且这种调控作用依赖于训练时使用的药物剂量[ 15-16]。比如 ,当使用较低剂量的药物(可卡因 、苯丙胺或吗啡),在没有明确用药相关线索的用药环境(如饲养环境)中给予药物不能建立行为敏感化 ,只有在明确的用药环境 (如新颖环境 ,且与药物存在特异性的关联)中才能使动物建立行为敏感化[ 17]。但是 ,当使用较大剂量的药物时 ,无论在哪种环境下都能诱导行为敏感化形成[ 18],前者称为情境特异性行为敏感化 (context-specificbehavioralsensitization),后者称为非情境特异性行为敏感化 (non-contextspecificbehavioralsensitization)。有学者认为 ,只有当动物的觅药用药行为不再受到条件线索 、环境等的影响 ,即表现出觅药用药行为的不能自控(outofcontrol),才能称作是成瘾[ 19]。因此 ,大剂量用药训练的动物行为敏感化不受用药环境的调控 ,具有强迫性觅药特征。3强迫性觅药行为的神经机制研究3.1腹侧纹状体与背侧纹状体神经可塑性改变腹侧纹状体和背侧纹状体分别参与中脑边缘多巴胺通路和黑质 -纹状体通路 ,并分别接受来自腹侧被盖区 (VTA)和黑质 (SN)的多巴胺能神经投射[ 20]。研究表明 ,中脑边缘多巴胺通路 ,尤其是腹侧纹状体的神经可塑性改变是参与成瘾药物奖赏作用的重要神经机制之一[ 21]。经过短时可卡因自身用药训练大鼠戒断后注射可卡因腹侧纹状体内多巴胺释放增高[ 22], 反复注射 7 d可卡因 (15 mg·kg-1)所诱发的敏感化行为伴随伏隔核而不是背侧纹状体的 Fos蛋白表达增加[ 23]。以上研究提示 ,较小剂量成瘾药物训练导致了动物腹侧纹状体而非背侧纹状体的神经可塑性改变。然而 ,反复接触大剂量成瘾药物后 ,除腹侧纹状体外 ,背侧纹状体也呈现出神经可塑性的改变[ 24]。在人类成瘾者中 ,由条件线索或可卡因诱发渴求时 ,背侧纹状体被激活[ 25];非人灵长类动物的研究表明 ,可卡因自身给药训练5 d后腹侧纹状体内葡萄糖利用率下降 ,提示腹侧纹状体功能下降;经过 100 d可卡因自身给药训练后动物脑内腹侧纹状体和背侧纹状体葡萄糖代谢率均下降[ 26],提示成瘾药物用药初期主要是腹侧纹状体内发生神经可塑性改变 ,到了用药后期腹侧和背侧纹状体都会发生神经可塑性改变。还有研究显示 ,较大剂量吗啡反复训练后吗啡注射点燃能够引起动物的伏隔核 、背内侧及背外侧纹状体 Fos表达增加[ 27]。以上研究结果提示 ,背侧纹状体及其相关神经通路的神经可塑性改变可能与强迫性觅药行为的关系更加密切。3.2前额叶皮层功能损害前额叶皮层是 VTA多巴胺神经递质的投射脑区之一[ 28],也是参与冲动控制的重要脑区 。动物研究显示 ,大剂量(0.3 mg· kg-1每次静脉注射)可卡因长期自身给药后 ,非人灵长类动物前额叶皮质的功能会受损 (以葡萄糖代谢率为指标),而较低剂量(0.03 mg·kg-1每次静脉注射)可卡因自身给药并不影响前额叶皮质功能[ 29]。较大剂量可卡因反复用药训练后 ,大鼠认知功能会长时间受损 ,导致冲动控制失调[ 30]。对于药物成瘾者而言 ,额叶皮质功能受损致使冲动控制失调 ,不能有效地抑制强迫性觅药及用药行为[ 31]。因此 ,前额叶皮层是药物成瘾研究的重要中枢部位 ,其功能的损害可能是导致强迫性觅药行为形成的神经机制之一。3.3多巴胺神经系统改变脑内多巴胺能神经元主要分布在 VTA和黑质。通常认为 ,吗啡与脑内黑质网状部(SNr)及 VTA内GABA能神经元的 μ受体结合后抑制了 GABA递质的释放 ,从而使 VTA及黑质致密部(SNc)内多巴胺能神经元去抑制 ,多巴胺能神经元放电活动增加 ,导致纹状体内多巴胺释放增加[ 32]。电生理研究显示 ,急性吗啡用药能使 VTA内多巴胺能神经元放电率增高 ,递增剂量吗啡反复用药训练后注射吗啡点燃 ,大鼠 VTA内多巴胺能神经元放电率显著高于急性吗啡组动物[ 33],提示慢性递增剂量吗啡用药后大鼠VTA内多巴胺能神经元对吗啡的反应敏感化 ,这种神经可塑性改变可能是药物成瘾的重要神经机制。与阿片类成瘾药物不同 ,精神兴奋剂如可卡因或苯丙胺急性用药后减少多巴胺能神经元的活动 ,但戒断后多巴胺神经元呈现放电率暂时增高现象 ,这可能是由于精神兴奋剂增加胞外的多巴胺浓度 ,进而引起多巴胺自身受体的激活 ,通过反馈机制抑制多巴胺神经元的活动所致[ 34]。多巴胺 D2受体主要分布在多巴胺投射相关脑区 ,包括背侧纹状体 、伏隔核等[ 35]。临床研究显示 ,·162· 中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2011, 20(3):161-164人类尼古丁或阿片类药物成瘾者纹状体中 D2受体密度要比正常人群低[ 36]。进一步研究显示 ,可卡因 、海洛因等成瘾患者戒断后背侧纹状体的 D2受体密度较正常人群要低[ 37]。基础研究提示 , D2受体在成瘾药物的奖赏作用中是必需的 , D2受体基因敲除小鼠不能建立吗啡条件性位置偏爱 ,也不能形成吗啡或酒精的自身给药行为[ 38]。反复用药后动物形成强迫性用药行为与背侧纹状体内 D2 /D3受体密度的降低有关[ 39],递增剂量精神兴奋剂给药前处理的动物戒断早期(一周内)取材 ,发现纹状体内 D2受体密度比盐水对照组要低[ 40]。因此 ,背侧纹状体 D2受体密度下降可能是强迫性觅药行为的神经机制之一。4结语与娱乐性用药行为动物模型相比 ,具有强迫性觅药行为的动物模型更能真实模拟人类的药物成瘾行为 ,而黑质 -纹状体神经通路发生可塑性改变可能是参与强迫性觅药用药行为的重要神经机制。建立强迫性觅药行为特征的动物模型 ,并探索其神经机制有助于我们更准确地理解药物成瘾的神经机制 ,为临床针对药物成瘾患者进行干预治疗提供实验依据。5参考文献[ 1] AmericanPsychiatricAssociation.Diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders[ M] .4thed, Washington:AmericanPsychiatricAssociation, 1994:108-109[ 2] VolkowND, LiTK.Drugaddiction:theneurobiologyofbehaviourgoneawry[ J] .NatRevNeurosci, 2004, 5:963-970[ 3] LeshnerAI.Addictionisabraindisease, anditmatters[ J] .Science, 1997, 278:45-47[ 4] WarnerLA, KesslerRC, HughesM, 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