Diversas estratégias terapêuticas tem sido propostas para alcançar umadequado controle metabólico no diabetes mellitus tipo 2. O objetivo dotratamento do diabetes mellitus tipo 2 deve ser obter um controle glicêmicosatisfatório: glicemia de jejum (GJ) &lt; 100 mg/dl, glicemia pos-prandial(GPP) &lt; 140 mg/dl e hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c)  7). Assulfoniluréias atuam desencadeando a liberação de insulina a partir dascélulas β pancreáticas enquanto as biguanidas diminuem a insulinoresistência. A perda de um adequado controle glicêmico após um períodoinicial variável de tratamento com sulfoniluréia ou biguanida abre apossibilidade da associação destes fármacos. A associação desulfoniluréias e biguanidas, em particular glibenclamida e metforminamelhora significativamente o controle glicêmico considerando que a GJ,GPP e HbA1c se reduzem significativamente com a associação destesantidiabéticos orais

BAZOTTE, ROBERTO BARBOSA

DE MATOS, SÉRGIO LUIZ

FAUST ZEN, MAGDA INÊS

FÁVERO, ELAINE

GALENDE, SHARIZE BETONI

VANDRESEN, ELISA ANA

Portuguese

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_____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006107Associação glibenclamida/metformina no tratamentodo Diabetes Mellitus Tipo 2SHARIZE BETONI GALENDE(UNINGÁ)¹MAGDA INÊS FAUST ZEN2SÉRGIO LUIZ DE MATOS2ELAINE FÁVERO2ELISA ANA VANDRESEN2ROBERTO BARBOSA BAZOTTE3RESUMODiversas estratégias terapêuticas tem sido propostas para alcançar umadequado controle metabólico no diabetes mellitus tipo 2. O objetivo dotratamento do diabetes mellitus tipo 2 deve ser obter um controle glicêmicosatisfatório: glicemia de jejum (GJ) < 100 mg/dl, glicemia pos-prandial(GPP) < 140 mg/dl e hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c)  7).  Assulfoniluréias atuam desencadeando a liberação de insulina a partir dascélulas β pancreáticas enquanto as biguanidas diminuem a insulinoresistência. A perda de um adequado controle glicêmico após um períodoinicial variável de tratamento com sulfoniluréia ou biguanida abre apossibilidade da associação destes fármacos. A associação desulfoniluréias e biguanidas, em particular glibenclamida e metforminamelhora significativamente o controle glicêmico considerando que a GJ,GPP e HbA1c se reduzem significativamente com a associação destesantidiabéticos orais.Palavras-chave: Diabetes Mellitus tipo 2. Sulfoniluréias. Metformina._______________________________________1 Professor Mestre Faculdade Ingá – UNINGÁ2 Especialistas em Farmacologia3 Professor Doutor – UEM – Maringá -PR_____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006108INTRODUÇÃONos últimos anos ocorreram avanços importantes noestabelecimento de critérios diagnósticos e novas estratégias detratamento do Diabetes Melittus (DM). Entretanto muitas destasinformações não estão ainda consolidadas, dificultando a tomada dedecisões fundamentadas nos preceitos modernos da terapêutica.É desejável que cada tratamento seja fundamentado em estudoscontrolados com desfechos bem definidos. Para tanto, este estudo buscarárespostas à associação da glibenclamida (sulfoniluréia) e metformina(biguanida) no controle do DM, explorando a literatura existente sobre otema.Considerações GeraisDe acordo com Rang (2003), A insulina secretada pelas células βdas ilhotas de Langerhans é o principal hormônio que controla o metabo-lismo intermediário. Seu efeito agudo mais óbvio consiste em reduzir aglicemia. A secreção diminuída ou ausente de insulina, freqüentementeassociada a uma redução da sensibilidade à sua ação “resistência àinsulina”, provoca o DM, cuja prevalência está rapidamente atingindoproporções epidêmicas.O DM caracteriza-se por hiperglicemia, mas ocorre tambémanormalidades no metabolismo dos lipídeos e proteínas. O diagnósticotardio e/ou o controle inadequado da glicemia pode trazer sérias conse-qüências ao paciente, particularmente as complicações macrovasculares,microvasculares e não vasculares (PICKUP; WILLIANS, 1991).Classificação do DMExistem dois tipos principais de DM: O tipo 1 (DM1) e o tipo 2(DM2).DM1: Surge em geral na infância. É sempre sintomático commaior tendência a cetose, sendo a insulinoterapia necessária para ocontrole da doença (DCCT, 1993).DM2: Caracteriza-se pela deficiência parcial de insulina egeralmente acomete maiores de 40 anos e/ou obesos. À medida que afunção das células β declina há um agravamento progressivo da doença.Em princípio, o tratamento é dietético, associado a exercícios. Porém, são_____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006109freqüentemente necessários agentes antidiabéticos orais ou insulina(BAZOTTE, 1995).No DM2 há maior risco de desenvolvimento de dislipidemia,hipertensão, cardiopatia isquêmica e acidente vascular cerebral.(KASTENBAUER et al. 2004). Os níveis de hemoglobina glicada(HbA1c) são aumentados cronicamente pelas elevações prolongadas daglicemia de jejum e pós-prandial. O aumento da HbA1c é um indicadordo risco do desenvolvimento das complicações crônicas anteriormentedescritas (DAVIS; ALONSO, 2004).Redução de complicações do DM2, associado à redução da HbA1cO alto risco de complicações no DM, além da hiperglicemia dejejum, vem sendo associado a hiperglicemia pós-prandial que contribuipara as elevações da HbA1c, a longo prazo. Fatores que contribuem parao desenvolvimento da hiperglicemia pós-prandial são a redução davelocidade de captação tecidual de glicose em virtude da resistênciainsulínica, inibição insuficiente da produção de glicose hepática pelainsulina e liberação inadequada de insulina em resposta à refeição(PICKUP; WILLIANS, 1991).O United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),comprovou que importantes benefícios são obtidos no DM2, quando sefaz um controle rígido da glicemia. Pois o UKPDS demonstrou que a cadadiminuição de 1% da HbA1c ocorre significativa redução dascomplicações macrovasculares (UKPDS, 1998). O UKPDS tambémdemonstrou que 88% dos pacientes tratados com dieta, 66-72% dos quereceberam monoterapia com sulfoniluréia ou metformina e 63% dos quereceberam monoterapia com insulina não conseguiram atingir níveis deHbA1c inferiores a 7% depois de 6 anos de tratamento, números estesaumentados após 9 anos de tratamento com monoterapias(MATTEHEWS et al. 1998). Assim, para manter o controle glicêmico alongo prazo, faz-se necessário tratamento cada vez mais intensivo dospacientes com DM2 (PETERSON et al. 1991; PUGH et al. 1992), por seresta uma doença progressiva.Tratamento não farmacológico do DM Tipo 2A redução da glicemia pode ser otimizada com modificações noestilo de vida. Para que isto ocorra sugere-se que o paciente: a) pratique_____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006110exercícios sob orientação médica; b) submeta-se a uma dieta alimentarelaborada por profissionais especializados, levando em conta o seu pesocorpóreo, atividade física e estado nutricional; c) seja conscientizado emrelação à necessidade do controle da glicemia (HbA1c  7%, glicemia dejejum < 100 mg/dl e glicemia pós-prandial < 140 mg/dl).Aspectos gerais do tratamento farmacológico do DM2Quando a dieta e os exercícios por si só não conseguem controlaro DM2, faz-se necessário a utilização de antidiabéticos orais. Estes seclassificam em: a) fármacos que lentificam a absorção intestinal deglicose: inibidores da alfa glicosidase; b) secretagogos de insulina:sulfoniluréias e metiglinidas; c) fármacos que potencializam a ação dainsulina endógena: tiazolidinodionas e biguanida.Quando a terapia com um único antidiabético oral não atinge osvalores desejáveis, o paciente pode fazer uso de associação deantidiabéticos orais, o que pode favorecer o paciente no sentido de evitaras injeções de insulina (CHAZAN et al. 1998; JEDYNASTY et al. 1998;NIAZI; MUZAFAR, 1998).Emprego de Sulfoniluréias no Tratamento Farmacológico do DM2As sulfoniluréias estimulam a secreção de insulina pelas célulasβ do pâncreas. As sulfoniluréias são utilizadas para reduzir a glicemia noDM2 que não conseguem atingir um controle adequado apenas commodificação da dieta. Os pacientes com DM tipo 2, cuja doença écontrolada com doses relativamente baixas de insulina (menos de 40U/dia), tem maiores chances de responder às sulfoniluréias, bem como ospacientes obesos e/ou com mais de 40 anos de idade.As sulfoniluréias de primeira geração incluem a tolbutamida,acetoexamida, tolazamida e clorpropamida. Destas apenas a clorpropa-mida ainda se encontra disponível. A partir dos anos 70 foi desenvolvidauma segunda geração de sulfoniluréias (glibenclamida, glipizida,gliclazida e glimepirida) que são consideravelmente mais potentes do queos agentes de primeira geração (GOODMAN; GILMAN, 1996).Considerando-se o tempo necessário para atingir uma ótimaconcentração no plasma, as sulfoniluréias com meias-vidas curtas podemser mais eficazes quando ingeridas 30 minuto antes das refeições. As_____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006111sulfoniluréias no plasma estão grande parte (90–99%), ligadas àsproteínas, especialmente à albumina.As sulfoniluréias são em geral metabolizadas no fígado, e osmetabólitos são excretados na urina. Por conseguinte, as sulfoniluréiasdevem ser administradas com cautela em pacientes com insuficiênciarenal ou hepática.Os efeitos adversos das sulfoniluréias são raros, sendo observadoem cerca de 4% dos pacientes tratados com agentes de primeira geração e,talvez numa freqüência ligeiramente menor em pacientes que recebemagentes de segunda geração.As sulfoniluréias podem causar hipoglicemia em particular emidosos com comprometimento da função hepática ou renal que recebemsulfoniluréias de ação mais longa. Embora pouco freqüente, outros efeitoscolaterais das sulfoniluréias incluem náuseas, vômitos, icteríciacolestática, agranulocitose, anemia aplásica e hemolítica, reações dehipersensibilidade generalizada e reações dermatológicas (GOODMAN;GILMAN, 1996).As contra-indicações para o uso desses fármacos incluem DMtipo 1, gravidez, lactação, insuficiência hepática ou renal significativa.Emprego de Biguanidas no Tratamento Farmacológico do DM2As biguanidas (metformina) não provocam secreção de insulina enão causam hipoglicemia, mesmo em grandes doses. A metformina reduza resistência à insulina e consequentemente a glicemia por mecanismosainda não totalmente elucidados. Através dos quais reduzem a produçãohepática de glicose e aumentam a captação de glicose e sua utilizaçãopelos tecidos. A metformina, além de reduzir a glicemia também reduz ostriglicerídeos, LDL, VLDL e aumenta a HDL.A metformina possui meia-vida de cerca de três horas e éexcretada sob forma inalterada na urina. Os pacientes com comprome-timento renal não devem receber metformina (RANG et al. 2004).As contra-indicações para uso do fármaco também incluemhepatopatia, história pregressa de acidose láctica (de qualquer etiologia),insuficiência cardíaca ou doença pulmonar hipóxica crônica.Os efeitos colaterais agudos da metformina, observados em até20% dos pacientes, consistem em diarréia, desconforto abdominal,náuseas, sabor metálico e anorexia. Em geral, são minimizadas aoaumentar lentamente a dose e ao tomar o medicamente com as refeições._____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006112A absorção intestinal de vitamina B12 e de folato freqüentemente estádiminuída durante a terapia crônica com metformina (GOODMAN;GILMAN, 1996).Associação glibenclamida/metformina no tratamento do DM2Os antidiabéticos orais constituem a peça fundamental dotratamento farmacológico do DM tipo 2.Acredita-se que na maioria dos pacientes com DM2 ahiperglicemia é provocada por uma dupla alteração: o comprometimentoda secreção de insulina e a resistência à ação da insulina (FOSTER;WILSON, 1985). Assim, a falta de eficácia em longo prazo damonoterapia com antidiabéticos orais se justifica pelo fato de estes agiremem apenas uma duas principais alterações patológicas (resistência àinsulina e comprometimento da secreção de insulina). Já a associação desecretagogos com sensibilizadores da ação da insulina são mais eficazes,pois agem simultaneamente nestas duas alterações patológicas (NIAZI etal. 1988).Porém, a associação só é introduzida quando um antidiabéticooral isoladamente é incapaz de manter a glicemia (BLONDE et al. 2002).Atualmente a associação de antidiabéticos mais utilizada é a dametformina e glibenclamida.A sensibilidade à insulina, melhorando o controle da glicemia éobtida com o uso da metformina que atua, sobretudo no músculoesquelético melhorando a captação e utilização de glicose pelos tecidosperiféricos e no fígado diminuindo a produção de glicose. A metformina,além disso, é o único antidiabético oral que comprovadamente exerceinfluência favorável na mortalidade em pacientes com DM2 (UKPDS,1998). Por outro lado, a glibenclamida ajuda a normalizar a liberação deinsulina no pâncreas, exercendo a maior parte das funções nas células βremanescentes. Com a utilização da metformina associada àglibenclamida, combinados em um só comprimido, conseguem-secombater a dupla alteração de resistência à insulina e disfunção dascélulas β, possibilitando ao paciente utilizar doses menores do que nasmonoterapias.Além de possuírem perfis farmacocinéticos complementares, ametformina e a glibenclamida também possuem mecanismos de açãocomplementares._____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006113Vantagens da associação glibenclamida/metformina (GM)A associação GM em uma única capsula foi desenvolvidarecentemente, e quando administrada nas refeições, pela ação daglibenclamida ocorre menor elevação da glicemia pós-prandial. Estetratamento é mais efetivo no controle da glicemia de jejum e pós–prandialdo que as monoterapias, devido a sinergia entre os componentes G e M.Além disso, a associação GM é mais efetiva do que a administraçãoseparada destes fármacos nos aspectos: glicemia pós prandial, HbA1c,efeitos adversos e adesão ao tratamento. Além disso, como o DM2geralmente está associado ao uso de medicamentos para redução do pesocorporal, hipolipemiantes, antihipertensivos etc., a redução do número decomprimidos ingeridos diariamente traz maior conforto e melhoresresultados terapêuticos.CONCLUSÃOPodemos concluir que quando a monoterapia não produz reduçãoeficaz da glicemia, a terapia oral associada constitui importante opção.Neste contexto a associação GM, por apresentar mecanismo deação complementar, traz maior adesão do paciente ao tratamento,tornando-se mais uma opção terapêutica no controle do DM2.No Brasil, temos como principal opção de associação GM, oGlucovance, cujo preço ainda está fora do poder aquisitivo de grandeparcela da população. Porém, sabemos que com o tempo, os preçostendem a reduzir, ampliando o alcance do mesmo sem contar apossibilidade de inclusão desta associação na lista de medicamentos doSistema Único de Saúde (SUS).Finalizando para aqueles pacientes que não dispõem de recursospara adquirirem a associação GM, a possibilidade de adquirir aglibenclamida a metfomina gratuitamente no SUS, pode constituir umainteressante alternativa.REFERÊNCIASBAZOTTE, R.B. O Diabetes Mellitus (DM) na farmácia de dispensação.Infarma, 4(1-6): 8-10, 1995._____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006114BLONDE, L. et al.  Glyburide/metformin combination product is safe andefficacious in patients with type 2 failing sulphonylurea therapy.Diabetes, Obesity and Metabolism., 4(6):  368-472,  2002.CHAZAN, A.C.; GOMES, M.B. Avaliação da Terapia Combinada deGlicazida com Insulina NPH Noturna em Pacientes com DiabetesMellitus tipo 2. Arq. Bras. Endocr. Metab., 42 (1): 64-70, 1998.DAVIS, S.; ALONSO, M. D. Hypoglicemia as a barrier to glycemiccontrol. Journal of Diabetes and its Complications, v. 8, p. 60-68, 2004.Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Reserch Group. Theeffect of intensive treatment of diabetes on the development andprogression of long-term complications in insulin-dependent diabetesmellitus. New England Journal of Medicine, v. 329, p. 977-986, 1993.FOSTER, D.W.; WILSON, J.D. Williams Textbook of endocrinology.Washington, W.B.: Saunders, 1985.GOODMAN; GILMAN As bases farmacológicas da terapêutica. 9.ed.Rio de Janeiro: McGraw–Hill, 1996.GUAGNANO, M.T. et al. Non insulin-dependent diabetes mellitus (type2) secondary failure. Metformin-glibenclamide treatment. Int. J.Immunopathol. Pharmacol., 14(1): 31-43, 2001.JEDYNASTY , K. et al. Short-term intensive insulin therapy as a methodof overcoming secondary failure of sulfonylureas in patients with type 2diabetes (non-insulin-dependent). Pol. Arch. Med. Wewn.  99(6): 442-451, 1998.KASTENBAUER, T. et al.  The prevalence of symptoms of sensorimotorand autonomic neuropathy in Type 1 and Type 2 diabetic subjects.Journal of Diabetes and Its Complications., v. 18, p. 27-31, 2004.MATTHEWS, D.R. et al. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UK ProspectiveDiabetes Study (UKPDS) Group. Diabet. Med., 15(4):297-303, 1998._____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006115NIAZI, R.; MUZAFFAR, Z.  Comparison of bedtime NPH insulin ormetformin combined with glibenclamide in secondary sulphonylureafailure in obese type II (NIDDM) patients. J. Pak. Med. Assoc., 48(11):336-338, 1998.PATERSON, K.R. et al.  Comparison of basal and prandial insulintherapy in patients with secondary failure of sulphonylurea therapy.Diabetic Med., 8: 40-43, 1991.PICKUP, J.; WILLIANS, G. Textbook of diabetes. Oxford: Blackwell,1991.PUGH, J.A. et al. Is combination sulfonylurea and insulin therapy usefulin NIDDM patients? Diabetes Care, 15: 953-959, 1992.RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 4. ed. Riode Janeiro:  Guanabara Koogan, 2003.RENDELL, M. The role of sulphonylureas in the management of type 2diabetes mellitus. Drugs,64(12):1339-1358, 2004.U K Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33). Lancet, v. 352, p. 837-853_____________________________R E V I S T A U N I N G Á _________________________________________________________________________________________Revista UNINGÁ, n.7, p. 107-116, jan./mar.2006116

Associação glibenclamida/metformina no tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 2

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