Takács, Attila

Repository of the Academy's Library

150 MAGYAR KÉMIKUSOK LAPJAz átmenetifém-katalizált homogénka-talitikus reakciók látványos fejlődé-sen mentek keresztül az elmúlt néhány évti-zedben, és így a szintetikus szerves kémiafontos eszközévé váltak [1].A kismolekulák aktiválásával járó ho-mogénkatalitikus kémiai átalakítások kö-zül kiemelkednek a szén-monoxidot hasz-náló szintetikus reakciók. Heck és kutató-csoportja meghatározó munkájukban be-mutatták [2], hogy a karbonilezési reakciókkiválóan felhasználhatóak változatos szer-kezetű karbonsavszármazékok szintézisé-re, így ezek a reakciók a legszélesebb kör-ben alkalmazott eljárások közé sorolhatókmind a laboratóriumi, mind az ipari szin-tézisekben [3].Ezen reakciók egyik típusa a palládium-katalizált aminokarbonilezés, melynek al-kalmazásával elérhető, hogy különböző ve-gyületek karbonsavamid-csoportjait jód-aromásokból vagy jód-alkénekből – a fő-leg korábban elterjedten használt aril-trif-látok és enol-triflátok szintetikus analo-gonjaiból – szén-monoxid és valamely aminsegítségével építsük fel. Az aril-halogeni-dek aminokarbonilezési reakciói nélkülöz-hetetlen eszközzé váltak a különböző aro-más karbonsavamid-származékok szinté-zise során. Az alkenil-jodidok és -bromi-dok az aril-halogenidekhez hasonlóan al-kalmas szubsztrátumok lehetnek az ami-nokarbonilezési reakciókban, a megfelelőα,β-telítetlen karbonsavamidot adva. A főkülönbség a két szubsztrátum között,hogy az aril-halogenidek esetében a kettősszén-monoxid beékelődésének ered-mé-nyeképpen 2-keto-karbonsavamidok ke-let-kezésével is számolni kell [4], míg az ese-tek döntő többségében az alkenil-haloge-nidek kemospecifikus reakciókban kar-bonsavamidokat adnak (1. ábra).Kutatómunkám során célul tűztük ki jód-aromás és jód-alkén modellvegyületek pal-ládium-katalizált aminokarbonilezési re-akcióinak vizsgálatát egyszerű primer ésszekunder aminok, illetve aminosav-metil-észterek jelenlétében. Tanulmányoztuk areakciók során a szerkezet-reaktivitás, va-lamint a szerkezet-szelektivitás (kemo- ésregioszelektivitás) közötti összefüggéseket.Célunk volt továbbá az alkalmazható nuk-leofil reagensek körének kiterjesztése, ilymódon biológiai vagy gyakorlati jelentősé-gű karbonsavamidok előállítása.A jód-heteroaromás vegyületekkel vég-zett homogénkatalitikus aminokarbonile-zési kísérleteinkben elsősorban az alkal-mazott szubsztrátumok szerkezetének sze-lektivitásra gyakorolt hatását tanulmányoz-tuk. A reakciókat különböző szerkezetű pri-mer (a, b, e, f, g) és szekunder (c, d, h)aminok jelenlétében végeztük el (2. ábra).(Terjedelmi korlátok miatt a további ábrá-kon az aminok felsorolásától eltekintek.Az esetek túlnyomó részében az alkalma-zott aminok a 2. ábrán megadottak voltak).A 3-jód-piridin (1) esetében kettős kar-bonileződés is lejátszódott, így karbonsav-amidok (1’a–h) és 2-keto-karbonsavami-Bruckner-termi előadásTakács Attila MTA–PTE Szelektív Kémiai Szintézisek Kutatócsoport | takacsattila@gamma.ttk.pte.huPalládium-katalizált aminokarbonilezési reakciókA1. ábra. Az aminokarbonilezési reakciók általános sémája2. ábra. Jód-piridinek és jód-pirazin aminokarbonilezése3. ábra. 5-Jód-indol és 7-jód-indol amino-karbonilezéseVEGYIPAR ÉS KÉMIATUDOMÁNYLXXI. ÉVFOLYAM 5. SZÁM  2016. MÁJUS 151dok (1”a–h) elegye keletkezett a reakcióksorán. Az előállított karbonsavamidok(1’a–h) biológiai jelentőségű nikotinamid-származékok. A 2-jód-piridin (2) és jód-pi-razin (3) esetében kettős szén-monoxidbeékelődés nem történt, így kemoszelektívreakciókban a megfelelő karbonsavami-dokat (2’a–h, 3’a–h) állítottuk elő jó ho-zammal. Az eredmények alapján megálla-pítható, hogy a vizsgált szubsztrátumokjód-arén szerkezeti részlete és a gyűrű N-atomjának egymáshoz viszonyított helyze-te jelentősen befolyásolja a kemoszelekti-vitást [5]. Ezen elgondolást követve haté-konyan valósítottuk meg 3,6-dikarbonsav-amido-piridazin-származékok szintézisét3,6-dijód-piridazin aminokarbonilezési re-akcióiban [6].Tanulmányoztuk 5-jód-indol (4) és 7-jód-indol (5) aminokarbonilezési reakcióitprimer (a, b, e, f, g) és szekunder (c, d,h) aminok jelenlétében [7]. Ez a munka ki-váló példa a palládium-katalizált karboni-lezési reakciók jó funkciós csoport tole-ranciájára, ugyanis védőcsoport kialakítá-sa nélkül közepes vagy jó hozammal való-sítható meg a 2-ketoamidok (4”a–h, 5”a–h) szelektív (kemoszelektivitás > 80%) szin-tézise (3. ábra) [7].5-Bróm-7-jód-indol (6) szubsztrátumotalkalmazva, a reakciókörülmények meg-felelő megválasztásával a bróm-arén szer-kezeti részlet érintetlen marad, lehető té-ve így az előállított 5-bróm-7-glioxilami-do-indol-származékok (6”a–h) további szin-tetikus reakciókban (pl. Suzuki–Miyaura-kapcsolás fenil-boronsavval (7)) történőfelhasználását (4. ábra).Az aminokarbonilezés során – megfele-lő szubsztrátumok esetében – lehetőségvan intramolekuláris reakcióban laktámszerkezeti részlet kialakítására. Az 1,8-di-jód-naftalin (9) felhasználásával szekun-der aminok jelenlétében a megfelelő 1,8-dikarbonsavamidokat kaptuk. Nukleofilreagensként változatos szerkezetű primeraminokat alkalmazva azonban N-szubsz-tituált-1,8-naftilimidek (10a–b, 10e–g) jóhozammal történő előállítására nyílik le-hetőség cikloaminokarbonilezési reakció-ban (5. ábra) [8].Hatékonyan megvalósítottuk N-szubsz-tituált-izoindolinon-származékok (12a–b,12e–f) szintézisét. Az alkalmazott 2-jód-benzil-bromid (11) szubsztrátummal elő-ször a jelen lévő primer amin benzilezésejátszódik le, majd az így keletkezett sze-kunder amin intramolekuláris aminokar-bonilezési reakcióban N-szubsztituált-izo-indolinont eredményez (6. ábra) [9].Az intramolekuláris aminokarbonilezéskörében eredményesen hajtottuk végre izo-indolinon (14) szintézisét, 2-jód-benzil-aminnal (13) mint bifunkciós szubsztrá-tummal végzett reakcióban (7. ábra) [9].Az alkalmazható N-nukleofilek körénekkiterjesztése során már a fentiekben meg-állapítottuk, hogy az egyszerű aminok mel-lett aminosav-metilészterek is jól használ-hatók. Tovább bővítve a nukleofil reagen-sek körét, N,O-dimetil-hidroxilamint (i) al-kalmazva a reakciókban kitűnő hozam-mal izoláltuk mind jód-aromás (15, 16),mind jód-alkén (17-20) szubsztrátumokesetében a szintetikus kémia számos terü-letén használható, változatos szerkezetűWeinreb-amidokat (15i–20i) (8. ábra)[10].Az α-amino-foszfonátokból az észter-csoport hasításával nyert α-amino-fosz-fonsavak az α-aminosavak analogonjai-nak tekinthetők, így fontos vegyületcsalá-dot képviselnek. Munkánk során tanul-mányoztuk egyszerű jód-aromás (15, 16)és jód-alkén (17–19, 21) szubsztrátumokaminokarbonilezési reakcióit dietil-α-ami-no-benzilfoszfonát (k) jelenlétében, előál-lítva így biológiai jelentőségű karbonsava-midokat (15j–21j) (9. ábra) [11].Mivel számos farmakológiai hatású N-pikolil-karbonsavamid-származék (pl. Pi-cotamide, Tropicamide) ismert, így meg-vizsgáltuk egyszerű modellvegyületek ami-nokarbonilezési reakcióit pikolilaminok je-lenlétében. Jódbenzol (15) és 2-, 3-, illetve4-pikolilamin (k–m) reakciójában atmosz-férikus körülmények között amid (15’k–m) és 2-ketoamid (15”k–m) eltérő arányúelegyét kaptuk. A szén-monoxid-nyomásnövelése – a megfelelő 2-keto-karbonsav-amidra vonatkoztatva – 80%-nál nagyobbkemoszelektivitást eredményezett (10. áb-ra). Az α-jód-sztirol (21) aminokarbonile-zési körülmények között pikolilaminok je-lenlétében enyhe reakciókörülmények kö-zött, kemoszelektíven a megfelelő karbon-savamiddá alakítható át. Az így kapotttermékek N-pikolil-atropamid-származé-kok, melyek közül kiemelendő az N-etil-4-pikolilamin (n) alkalmazása során előállí-tott N-etil-N-(4-pikolil)-atropamid (21n),4. ábra. 5-Bróm-7-jód-indol aminokarbonilezése6. ábra. N-Szubsztituált-izoindolinon-származékok szintézise7. ábra. 2-Jód-benzilamin intramolekuláris aminokarbonilezése8. ábra Weinreb-amidok szintéziseaminokarboni-lezési reakcióban5. ábra. N-Szubsztituált-1,8-naftilimidekszintézise cikloaminokarbonilezési reakcióbanVEGYIPAR ÉS KÉMIATUDOMÁNY152 MAGYAR KÉMIKUSOK LAPJAami a Tropicamide egyik szintetikus in-termedierje lehet (10. ábra) [12].Az e területen végzett munkáink soránbizonyítottuk, hogy szintetikus kémiai szem-pontból jól használható alapreakciókrólvan szó. Ezek segítségével különböző alap-vázakon (pl. (hetero)aromások és alkének,szteroidok) egyszerű eszközökkel, szelek-tív reakciókban karbonsavamid funkcióscsoportot alakítottunk ki. Megfelelő szubszt-rátumok esetén az aminokarbonilezés so-rán gyűrűzárással megvalósítottuk laktá-mok, izoindolinonok jó hozammal történőszintézisét. Bonyolultabb szerkezetű N-nukleofileket alkalmazva pedig elvégeztükgyakorlati és biológiai jelentőségű karbon-savamidok (pl. Weinreb-amidok, N-acil-foszfonátok) szelektív szintézisét. Köszönetnyilvánítás. A szerző köszöni az idézettcikkekben szereplő társszerzők közreműködését, illet-ve az MTA Posztdoktori Kutatói Program (2015–2017)támogatását. A kutatás a TÁMOP 4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 azonosító számú projekt keretében az EurópaiUnió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfi-nanszírozásával valósult meg. A bemutatott eredmé-nyek egy része a Bolyai János Kutatási Ösztöndíj támo-gatásával készült.IRODALOM[1] M. Beller, C. Bolm, (Eds.), Transition Metals for Or-ganic Synthesis (Vol. I-II.), Wiley-VCH, Weinheim,1998.[2] A. Schoenberg, R. F. Heck, J. Org. Chem. (1974) 39,3327.[3] B. Cornils, W. A. Herrmann, (Eds.), Applied Homoge-neous Catalysis with Organometallic Compounds,Wiley-VCH, Weinheim, 1996.[4] a) F. Ozawa, H. Soyama, H. Yanagihara, I. Aoyama,H. Takino, K. Izawa, T. Yamamoto, A. Yamamoto, J.Am. Chem. Soc. (1985) 107, 3235.b) R. Skoda-Földes, L. Kollár, Curr. Org. Chem. (2002)6, 1097.[5] A. Takács, B. Jakab, A. Petz, L. Kollár, Tetrahedron(2007) 63, 10372.[6] G. Szőke, A. Takács , L. Kollár, J. Heterocyclic Chem.(2016) közlésre elfogadva[7] A. Takács, D. Marosvölgyi-Haskó, Z. Kabak-Solt, L.Damas, F. M. S. Rodrigues, R. M. B. Carrilho, M. Pi-neiro, M. M. Pereira, L. Kollár, Tetrahedron (2016) 72,247.[8] A. Takács, P. Ács, L. Kollár, Tetrahedron (2008) 64,983.[9] D. Marosvölgyi-Haskó, A. Takács, Zs. Riedl, L. Kollár,Tetrahedron (2011) 67, 1036.[10] A. Takács, A. Petz, L. Kollár, Tetrahedron (2010) 66,4479.[11] A. Takács, A. Petz, L. Kollár, Tetrahedron (2008) 64,8726.[12] M. Gergely, R. Farkas, A. Takács, A. Petz, L. Kollár,Tetrahedron (2014) 70, 218.9. ábra. Dietil-α -amino-benzilfoszfonát mint N-nukleofil alkalmazása egyszerű modellvegyületek aminokarbonilezési reakcióiban10. ábra. Jódbenzol és α -jód-sztirol aminokarbonilezésepikolilamin-származékok jelenlétébenFarkas Gergely–Bakos József PE, MK, Szerves Kémia Intézeti Tanszék | bakos@almos.uni-pannon.huNagy hatékonyságú enantio-szelektív katalizátorrendszerekfejlesztésesok, amelyeket Markó László és Heil Bá-lint kezdeményezett, majd Bakos József,Vastag Sándor, Tőrös Szilárd és KollárLászló folytatott. Az 1980-as évek végétőlPannon Egyetem Mérnöki KaránakSzerves Kémia Intézeti Tanszékéntöbb évtizede folynak aszimmetrikus ka-talitikus folyamatokkal foglalkozó kutatá-A Bakos József irányításával Tóth Imre, OroszÁrpád, Szűcsné Cserépi Stefánia, GulyásHenrik, Hegedüs Csaba, Bucsai Ágota, Ger-gely Ildikó, Madarász József, Balogh Sza-HAZAI KUTATÓMŰHELYEK

Palládium-katalizált aminokarbonilezési reakciók

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Repository of the Academy's Library