Arana Cañedo-Argüelles, Juan (Coordinador)

Naranjo Gutiérrez, María del Carmen

idUS. Depósito de Investigación Universidad de Sevilla

Vivir mb.y mejor. La cooperaci6n de la clencla a la longevidad humana Maria del Carmen Naranjo Gutierrez El hombre siempre ha perseguido vivir m6s y mejor. Esto, como es Idgico, se ha traducido en que el punto de mira de la ciencia ha ido varianda a lo largo del tiempo, se&n las necesidades de cada momenta. Hasta mediados del siglo XIX,la estructura por edad de la poblacitn teda la forma de una pirhide mya ancha base estaba constituida por un gran niunero de nifios peque- 80s. En el vkrtice se encontraban las pocas personas que vivian mas all6 del periado re- productiva de su vida adulta. Esta estructuracidn derivaba de unas tasas anuales de mortalidad elevadas, que se debian, sobre todo a las enfermedades infecciosas y parasitarias. Estas tenian una especial incidencia entre 10s m& j6venes, fundamentalmenre entre 10s recikn nacidos. Y dado que 10s alumbramientas resultaban muy peligrosos, la mortalidad entre las panurientas era tambikn alta. La Gnica forma de superar esta liiitacibn'era que el nGmero de nacimientos com- pensara con creces el de fallecimientos. Para las mujeres era normal dar a luz siete o m6s hijos en el cursa de una vida. Las altas tasas de fecundidad eran parte de un exitoso pa- trdn de supervivencia que reflejaba una serie de favorables adaptaciones evolutivas conse- guidas por 10s bumanos. La combinacidn de limitacianes y de adaptaciones evolutivas result6 en una tasa de crecimiento media que, por lo menos hasta mediados del siglo XIX, se situaba justo por encima de cero. S610 un pequefio segmento de la poblaci6n vivi6 alguna vez lo bastante coma para afrontar 10s decrementos fisioldgicos y las enfermedades que acompdan a la edad avan- zada. Es por esto que 10s avances en mdcina,  higiene y salud pGblica se dirigieron princi- palmente a establecer un control sobre las tasas de mortalidad que derivaban de las enfer- medades lnfecciosas y parasirarias y sobre la mortalidad maternal. Desde entonces, las cosas han cambiado mucho. A medida que han ido disminuyen- do 10s riesgos de muerte de enfermedades infecciasas y parasitarias la edad media de la pablacidn ha ido creciendo. Y mientras en 1900 las personas de 65 d o s  o m6s supodan menos del 1% de la poblaci6n mundial, se estima que para el d o  2050 alcanzarh casi la quinta pane de &a (fig.1). Este envejecirmento de la poblacidn, est6 pravocando un profundo replanteamiento en 10s sisremas sociales y econdmicos, ademh de avivar el interks sobre las causas del envejechiento y las enfermedades asociadas a kl. SociedadMultlrultura~l, Acmrde lXYX Congreso UniuP7. Smilla. 2997. 321 Las enfermedades relacionadas con el envejecimiento o senescencia, son tanto enfer- medades mortales (~ardio~atias, ckncer, accidentes cerebrovasculares,etc.) como degene- iativas (osteoporosis, Alzheimer, deterioros sensoriales,etc.). El continuar amentando la esperanza media de vida (venciendo las principales causas de muerte) podria prolongar el tiempo durante el cud las enfermedades degenerativas se pueden manifestar. De esta forma lo h i c o  que estariamos consiguiendo es pasar mis tiempo locapacitados cuando . . somos vlejos. Por ella el objetivo penepida debe ser, ademb de una esperanza de vida mayor, que la adopci6n de estilos de vida mejores y 10s avances en la tecnologia midica nos per- mitan comprimir la mortalidad y la invalidez a un muy corto periodo de tiempo, cerca- no al limite bioltgico de la vida humana. Para esto, primer0 hemos de diiucidar mBles son las causas del envejecimiento. Calrras del enuejecirniento, Hipdterir #or qu.4 envejecemos y, en definitiva, por qui se deteriora nuestro cuerpo y muere de manera inevitable? Acrualmente, las hipttesis sobre las causas del envejecimiento abundan: La senescen- cia se deberia al estricto cumplimiento de un programa gen&tico que nos conduce a la muerte; o bien alas alteraciones fortuitas del ADN o de algunas enzimas indispensables para el funcionamieneo del organistno; obedeceria a cambios en los niveles hormonales, a un declive del sistema inmunitaria, a la actividad inexorable de moliculas extremada- mente reaceivas y potencialmente destmctivas (como son 10s radicales libres de oxige- no, ... etc). La Gnico que admiten todos 10s aueores es que el envejecimiento lo motiva m L  de una causa. Y cada vez son mis las pmebas de que intervienen mGltiples procesos parale- los lmuchos de eUos controlados een&ticamente). aue se combinan entre si oara provocar " ,. . . . la decreptitud definitiva. Veamos ahora con mas detalle cada una de estas hip6tesis: I) La reneicacia eirariaprograrnada e n  loi genes. Esto podria deberse a varias causas: a) El envejecimiento tendria como objetivo destmir el organismo , con el fin de evitar el agotamiento de 10s recursos disponibles. Pero este modelo pierde adepros, en pane porque la mayoria de 10s animales no sobreviven en su estado salvaje el tiempo suficiente para entrar en la senescencia. Y hasta tiempos no muy lejanos, el hombre moria tambiin muy joven. b) Los genes del envejecimiento (gerontogenes) se habrian instalado en 10s cromoso- mas bumanos porque la seleccitn no habia podido evitar su difusi6n. Los alelos perjudi- ciales persistirian en una especie si sus efectos nocivos no se evidenciaran hasta avanzada ya la edad sexual. Siguiendo esta linea, George C. Willians propuso en 10s a15os 50 que los alelos que devienen destmctivos en etaDas tardas de la vida (eierciendo efectos fisiol6~icos deletk- . . - reos) podrian adoptarse ficilmente si comportaban alguna mejara adaptativa en edad temprana. Ema dualidad de efecto se conoce como pleiotropia antag6nica. Para esto se bas6 en el hecho de que ciertos genes en el organisma son pleiotr6picos, es decir, se en- cuentran implicados en mGltiples procesos biolbgicos. Abundando en esta idea, Caleb E. Finch ha comprobado que hormonas normales y otras mol'eculas reguladoras provocaban trastornos en 10s propios tejidos donde desarro- llaban su acci6n fisiol6gica especifica. Tales propiedades pleiotr6picas, supone Finch, constimyen una muestra de que el envejecimiento resulta de la actividad de 10s sistemas nervioso y endocrine y de su mutua interacci6n. II) La hipdtesis del soma desechable ' El autar mgiere que la mayoria de 10s animales no han adquirido, a travhs de la evolucidn, sistemas de mantenimiento que aseguren su inmortalidad, porque se hubiera derrochado una energia que se invertiria mejor en la reproducci6n (al existir la probabili- dad del rieseo de muerte violenta). S6l0 se invertiria en sistemas de protecci6n del soma " lo necesaria para asegurar el vigor juvenil cuando llegue el periado reproductiva (as; el hombre se aseguraria una vida de unos 40 dos) .  De esta forma el resto del suministro enerektico de un oreanismo ouede destinarse a la oromoci6n de una fertilidad 6otima. " " Seph  esto, una fraccibn de las cklulas cerminales deberia conservar la capacidad de - - autorrepararse perfectamente , mientras que las cklulas somkticas ~610 incluirian cierta capacidad de recuperaci6n. La acumulaci6n de defectos no reparados en cClulas y tejidos desembocaria en la senescencia v al fin en la muerte La hiphesis del soma desechable explica la idea que atribuye el envejecimiento a la destmccibn causada por mol'eculas producldas (radicales libre$,etc.) y utilizadas (la glu- cosal,etc.) en el curso normal de la vida. Estos y otros procesos de desgaste podrian con- tribuir a1 enveiecimiento si superan la capacidad de nuestros sistemas de prevencihn y de rr,pdrac~on para u~mlrarlrloi. Peru crra h~p i~ ro l ,  ~ v ~ l u r l v 1  no qnrrl~ri r >r.~lmmtr prol,a- A,, harra qnr no ,c produlc~ 11 idenr~flc.,c16n d c  lor grnr, quc cut~~rsl.in 1.x rnoli.culac que frenan o promueven la senescencia. m) Hipdtesis desdiferenciadora del envejecimiento.' A lo largo del tiempo una amulaci6n gradual de d d o s  moleculares aleatorios podria perturbar la regulaci6n normal de 10s genes, con la posibilidad consiguiente de poner en marcha una cascada de consecuencias nocivas. Cuando el daiio se produce en c'elulas somiticas, resultar en enfermedad o en senescencia. Los efectos del d&o en el caso de c'elulas germinales van desde la muerte celular a cambios genhticos que pue- den transmitirse a la orbxima eeneraci6n. " Las propensiones hacia la enfermedad y la aptitud para el mantenimiento y la repa- racidn som6ticos son probablemente rasgos heredables. Para dilucidar auk es lo aue realmente ocurre. tenemos aue basarnos en 10s emdios maleculares realizados al respecto. ' Propueata cn 1977 por T.B.L. Kitwood. ' Se&n propuso Denhun Harman a mediados de 10s 50. ' Propuerto por Anthony Ceiami. * Dc Richard G. Cutler. SociedirdMultlcultural Actv  del XXX C o n p o  Uniu'97. Sevlllo, 1997. Estudios experimentales Estudios con drorophila melanogarter Michael Rose y su equipo, despuCs de cmzamientos sucesivos de hembras y machos longevas, han conseguido poblaciones de Drosophila melanogaster que viven el doble de lo normal. Se trata de moscas superiores, m6s rohustas que cualquier otra de su misma edad y mejor equipadas para resistir el estrks. Ya viejas, muchas de ellas siguen siendo mis fuertes aue las idvenes normdes. El E N D O  ha comenzado a estudiar 10s alelos. o - .  variantes de genes que puedan explicar las diferencias existentea, y ya han idemificado uno. Comparando las proteinas sintetizadas par 10s insectos normales y 10s experimenta- les. vieron aue muchos de 10s loneevos oroducen una versibn extraordinariamente activa a de la enzima antioxidativa superdxido dismutasa. Estas enzimas del citoplasma de las cClulas (presentes en otros organismos tambiCn; entre ellos el hombre), defienden contra el d&o oxidativo, al neutralizar el superbxido (un radical libre muy dai~ino). De esto se deduce que las moscas normales envejecen antes porque sus defensas frente a los radicales libres no son tan eficaces. La superdxido dismutasa es uno de 10s muchos factores que influyen en la celeridad de su envejecimiento. TambiCn se ha comprobado que las moscas langevas son m6s resis- tentes a la privacidn del aliment0 porque almacenan mas grasa. Ertudios con caenorhabditis elegans El grupo de Thomas E. Johnson ha conseguido prolongar la vida de la especie pro- vocando mutaciones genhticas al azar. Actualmente estd centrado en la identificacibn de 10s genes que se expresan de forma diferente en 10s gmpos normales y en 10s longevas. En 1988 anuncib que la mutacibn del Zen ace-l aumentaba el periado de vida media . . del nematodo en un 70%. Los mutantes producen niveles elevados de enzimas antioxi- dantes fsuverbxido Asmutasa citovlbsmica v catalasal v son m L  resistentes al oaraauat. ~ A , , . herbicida clue induce la eeneracibn del radical suoer6xido. Como la mutacidn del een - " age-1 parece inactivar el gen, dejando de producirse la proteina, seria la eliminacidn de dichaproteina lo que provoca el increment0 de la produccidn de antioxidantes. Es posi- ble entonces aue scan las orotehas normdes las aue inhiban la oroduccibn de esas sustan- cias . Johnson considera que la inhibicidn es un efeno no deseado de alguna funcibn pleiatrbpica todavia par descubrir. Ertudios con saccharomycer cerevisiae Michael Jazwinski investiga la senescencia en la levadura de la cerveza. Ha identifi- cado varios genes que prolongan su vida: as; LAG1, que es mbs activo en las cClulas idvenes que en las vieias. A1 inducir una actividad LAG1 extra, despuCs del dedive nor- mal de su expresidn, se le alarga la vida basta un tercio. Y lo que es m6s importante, las cCIulas que llevan el gen extra-activo no se tornan inmortales (coma ocurre con las cClu- las cancerosas de ot-eanismas oluricelulares): sino aue se mamienen idvenes durante un " , . periodo m& prolongado. Aunque Jazwinslri desconoce cuLl puede ser la funcidn de la correspondiente proteina, ha descubierto un gen similar que se expresa en cklulas huma- nas. Aunaue la funcibn de LAG1 sirme siendo un misterio, 10s exoerimentos en 10s otros - dos organismos parecen apoyar la hipbresis de 10s radicales libres de Harman, Si el da5o causado por radicdes libres y no reparados hese una causa del envejecimiento, 10s ani- males coh una tasa metabblica alta (que queman oxigeno con una relativa rapidez) ten- drian que vivir menos que 10s que consumen oxigeno con m6s lentitud; ya que 10s prime- ros praducirian radcdes libres con m6s rapidez. En efecto, el metabolismo basal, o de reposo, de una especie es inversamente proporciond a la duraci6n de su vida @or ejem- plo, el ratbn tiene un metabolismo mucho m6s elevado que el hombre y vive unos tres aiios). Cutler ha encontrado nuevas razones que apoyan esta idea: las especies longevas (entre ellas el hombre) producen en general m6s superbxido dismutasa y son m h  resis- tentes a la oxidacibn. El hombre envejeceria parque esa proteccibn especial frente a la oxidacibn seria inmficiente para protegerle indefmidamente. Tambikn se piensa que las molPculas oxigenadas participan en el desarrollo de mu- chas afeccianes de aparici6u frecuente en el envejecimiento, incluidos el cincer, la artritis y la arterosderosis. Son varias las enfermedades en las que e s t h  implicados 10s lipidos oxidados, que se sabe que se acumulan en cklulas viejas. Algunos de 10s datos m b  convincentes proceden, sin embargo, de estudios acerca del ADN y proteinas: . - Aunqne la mayoria de 10s genes nucleares estudiados siguen produciendo secuencias aminoacidicas correctas con el oaso del tiemoo. se ha visto oue el ADN mitocondrial sufre m a  deeradacibn irreversible, con lo clue la capacidad de 10s oreinulos para eenerar " " " enerda dedina con la edad. Se saspecha que este da5o superior se debe a que las mitocon- Jrln s;n la h m r r  pranc~pal dc r,ad~calr\ l~l,rrs cn cl organl,rnu v J quc 1.1 ADS mitomrl- hl.11 CI mi5 \~~lnrrablc 1.1 oa1dxc~6n lvsranc cxrcc* rlr irirron.~r \. anen=\ o t i  dclcndido " A  , A por enzimas, que escinden y reemplazan 10s trozos oxidados en el ADN nuclear). Afectado un n h e r o  suficiente de orghulos, las c&lulas quedariao ayunas de ener- gia; y cuando se viese afenado un n h e r o  notable de chlulas de un brgano, su funcibn comenzaria a d e b a r .  Esto parece, se& Doudas C. Wdace, coherente con el hecho de - " que alguuas enfermedades crblucas que se suelen presentar en la vejez se hallen relaciona- das con el fallo mitacondrial, incluidas las diabetes de instauracibn tardia y las enferme- dades de Parkmson y de Alzheimer. Tambikn se ha ohsemado que la cantidad de proteinas oxidadas en diversos tipos celulares del organismo humano aumentaban exponencialmente con la edad. Hasta la mitad de las proteinas, incluidas muchas enzimas, de una persona de edad avanzada po- drian quedar inactivas por culpa de las alteracianes oxidativas. Tal de oxidacibn conduciria casi con certeza a la senescencia. Los datos acercade 10s radicales libres apoyan laposibilidad de que el envejecimien- to sea consecuencia de nuestra incapacidad para enfrentarnos con el deseaste, Y no vor- " .,  A que nuestros cromosomas contenran un programa diseriado para destmirnos. Pero la . - - idea deuna muerte especificamente programada no se ha descartado por completo, debi- do sobre todo a los estudios realizados con cklulas cultivadas in vitro. Estudios in uitro En 1961 Leonard Hayflick y Paul S. Moorhead dieron a conocer que 10s fibroblas- tos humanos normales cultivados en una placa de petri llevaban escrita la limitacibn del numrro dr \.ecc\ que puJlan .ii\id~rrr t I CIIIIJIO JC la r l A n  PUT I., quc ST dct~rnc 1.1 prt>llfr.rac~;n cclul.ir pucdc ortmtarno, wlxr 1.1 dcgr.ldaclon gcncr.11 drl ~ n < l ~ \ - ~ ~ l u t ) ,  \.a quc ,,, trio IJ r.apac~.iad Je 11s cilul~s px.1 dn~~ll ;~rsc llmhlcn Jc\cl<nJr progrc,iv~mc~~rc can la edad. Se dispone de datos que indican que en 10s cramosomas 1 y 4 existen genes que par- ticipan en la pkrdida de la capacidad replicativa. Judith Campisi ha descubierto que cuan- do se silencia definitivamenre el gen c-fos, 10s fibroblastos dejan de dividirse. Carol W. Greider y B. Harley, con sus respectivos colaboradores, han visto que la longimd de 10s telbmeros desciende progresivamenre en las cClulas somkicas que se divi- den en el organismo, y lo mismo sucede durante el envejecimiento de 10s fibroblastos en cultivo. Siempre que se produce una nueva copia de ADN se elimina un pequeiio frag- mento de cada telbmero. Estos hallazgos dan a entender que el telbmero podria ser el reloj que determina la pkrdida de la capacidad proliferativa de las cClulas. Asi pues, po- dda suceder que el organismo entrara en decadencia cuando 10s brganos pierden su capa- cidad reparadara de cClulas daiiadas. Estudios en humanor Observando a personas mayores de 95 &as, se ha visto que una gran parte de estos gozan de rnejor sdud que muchos octogenarios. Se piensa que podria deberse a que Ile- van variantes de 10s eenes que reparan los daiios que acumulamos a lo l a r ~ o  del tiempo, " . & - apaniendo una mayor resinencia a la aparici6n de las enfermedades que discapacitan y matan a la mayoria antes de los 90 Aos .  A pesar de tado, estas personas achacan su lon- gevidad a llevar una vida sana. Concluridn A pesar del extraordinaria progreso canseguido en la investigaci6n de las cklulas en cultivo, 10s radicales libres, 10s genes determinantes de la longevidad y otras vias prome- tedoras. el oroceso de enveiecimiento en el hombre continha siendo aleo desconocido. A " lo que hay que aiiadir la conlusibn provocada par el hecho de que 10s cambios no ocu- rran de manera uniforme, ya sea en 10s individuos o en las cklulas. Por el momento lo que si podernos hacer entre todos es contribuir a una sociedad mLs sdudable: favoreciendo por nuestra parte modos de vida que ayuden a la longevidad fambientes menos estresantes. comida sana, deporte, ausencia de vicios ... etc) ; por pane . -  A de las empress, una politics en la que la sdud sea lo prlmero (eludiendo envases, aditi- vos... que provoquen enfemedades); y por pane de la agricultura y ganaderia, un sistema controlado donde no tenean cabida fertilizantes. ~esticidas. hormonas de crecimiento Y " . . engorde ... etc que pueden acelerar la aparicibn de enfermedades asociadas al envejecimien- to. -Thomas T. PerE: "Ancimos entre lo. ancianor,,, 1nuertig&de y Ci-. Ne 222. Marzo (1995), 74-79. -Michael R. Rose: yPor qu6 cnvejecernor?., invertigacidn y C&r& No 197. Fehrero (1993), 74- 82. -S. Jay Olshanrky, Bruce A. Caincr y Christine K. Cassel: "Envejecirniento de lr cspecie humanazz, Invertigadny Cim&. N" 20l.Junio (1993), 8-15, 

Vivir más y mejor. La cooperación de la clencla a la longevidad humana

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