National audienceL'objectif de cette étude est d'élaborer des modèles prédictifs permettant, à partir de données génomiques, de déterminer les individus les plus performants selon certains critères quantitatifs. L'approche proposée allie les forces des méthodes statistiques et des méthodes d'optimisation combinatoire

Dhaenens, Clarisse

Even, Gaël

Hamon, Julie

Jacques, Julien

INRIA a CCSD electronic archive server

HAL Id: hal-00749727https://hal.inria.fr/hal-00749727v2Submitted on 5 Mar 2013HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestinée au dépôt et à la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publiés ou non,émanant des établissements d’enseignement et derecherche français ou étrangers, des laboratoirespublics ou privés.Coopération entre Optimisation Combinatoire etStatistiques pour la Sélection animaleJulie Hamon, Clarisse Dhaenens, Julien Jacques, Gaël EvenTo cite this version:Julie Hamon, Clarisse Dhaenens, Julien Jacques, Gaël Even. Coopération entre Optimisation Com-binatoire et Statistiques pour la Sélection animale. 13e congrès annuel de la Société française deRecherche Opérationnelle et d’Aide à la Décision, Apr 2012, Angers, France. ￿hal-00749727v2￿Coopération entre Optimisation Combinatoire et Statistiquespour la Sélection animaleJulie Hamon1,3,4, Clarisse Dhaenens1,3, Julien Jacques2,3, Gaël Even41 Université Lille 1 (LIFL, UMR CNRS 8022)clarisse.dhaenens@lifl.fr, julie.hamon@inria.fr2 Université Lille 1 (Laboratoire Painlevé, UMR CNRS 8524)julien.jacques@inria.fr3 INRIA Lille-Nord Europe4 GÈNES DIFFUSION 3595 Route de Tournai, BP 70023, 59501 DOUAI Cedexg.even@genesdiffusion.frMots-clés : sélection génomique, optimisation, régression1 Introduction : problème de sélection animaleLa génomique a grandement évolué avec le développement récent des technologies haut-débit en séquençage puis en génotypage. Dans le domaine animal, nous sommes aujourd’huicapables de lire les informations génomiques sur près de 800 000 marqueurs sur des ensemblesd’individus de plus en plus larges (de 3 000 à 10 000). Ces données peuvent donner lieu à desétudes d’association entre les marqueurs (GWAS : Genome-Wide Association Studies) ou, plusrécemment, à des modéles prédictifs utilisant l’information génomique. Outre les contraintesbiologiques (stockage des échantillons, manipulations longues et coûteuses. . . ), l’analyse dedonnées (étude et extraction de connaissances) doit aussi être adaptée en terme de méthodologieet d’architecture matérielle et logicielle.La Sélection Génomique est une méthode d’évaluation génétique des animaux à partir de leurADN (suite à un prélèvement biologique de type sang, poils ou biopsie), qui utilise un nombretrès élevé de marqueurs couvrant l’intégralité du génome. Le principe de base a été établi parMeuwissen, Hayes et Goddard en 2001 [5]. Dans ce contexte, une problématique importantede la sélection génomique consiste à rechercher des marqueurs explicatifs (ou combinaisons demarqueurs) pour un phénotype (trait caractérisant un animal) sous étude.Le challenge consiste donc à élaborer des modèles prédictifs permettant, à partir de donnéesgénomiques, de déterminer les individus les plus performants selon certains critères quantitatifs.2 Un problème d’extraction de connaissancesL’augmentation actuelle du nombre de marqueurs rend l’application de méthodologies sé-quentielles (analyse des marqueurs un par un par régression linéaire) non adaptée et extrême-ment coûteuse en temps de calcul, et ne prend en compte aucune interaction éventuelle entremarqueurs (par exemple la redondance d’information entre deux marqueurs expliquant unemême zone du génome). Parmi les méthodes classiquement utilisées pour aborder ce type deproblème, nous pouvons citer LASSO [6], PLS [3] ou BLUP (modèle spécifique à la génétiqueanimale) [2]. Cependant, afin d’obtenir un modèle prédictif compréhensible, et interprétable,une autre approche consiste à réaliser conjointement une sélection des attributs (marqueurs)pertinents et une recherche de modèle explicatif, ce qui se modélise de la façon suivante :Yi = β0 +p∑j=1(βjzjXij) + ǫi ,Avec Y un trait d’intérêt (Y ∈ R), Xj les SNPs étudiés (Xj ∈ {−1, 0, 1}), ǫi i.i.d ∼ N(0, σ2),et zj = 1 si la variable j est sélectionnée, 0 sinon.Cette problématique de sélection d’attributs très combinatoire est NP-difficile. Nous propo-sons une approche alliant méthodes statistiques et méthodes d’optimisation combinatoire.3 Approche : optimisation combinatoire et statistiqueL’objectif est d’estimer les βj et zj . z est un vecteur discret, dans un ensemble fini {0, 1}pet est donc impossible à estimer quand p (nombre d’attributs) est grand. L’utilisation alternéed’un algorithme d’optimisation et d’une méthode statistique permet d’une part, d’optimiser zconnaissant β et σ à l’aide de la méthode d’optimisation et d’autre part, d’optimiser β et σconnaissant z à l’aide de la méthode statistique.La première approche proposée consiste en une hybridation entre une recherche locale itérée(ILS - Iterated Local Search) et une régression. La recherche locale proposée travaille surl’espace des sous-ensemble d’attributs représenté par un vecteur binaire indiquant si l’attributest sélectionné ou non. L’exploration du voisinage des solutions consiste alors à ajouter ousupprimer un attribut (voisinage de type bit-flip) pour au final converger vers une sélection d’unnombre réduit d’attributs (marqueurs génétiques). Lorsqu’un optimum local est atteint uneétape de perturbation permet de prolonger la recherche. Chaque solution (sélection d’attributs)est évaluée à l’aide d’un critère statistique calculé à partir de l’estimation d’un modèle derégression. Deux critères d’évaluation, calculés suivant le schéma ci-dessous, ont été comparés :BIC (Bayesian Inference Criterion) et CVE (Cross-Validation Error).zjRegression−−−−−−→ VraisemblanceBIC−−−→ fitnesszjCV E(Regression)−−−−−−−−−−−→ fitness4 ValidationAfin d’évaluer la qualité de la méthode nous utilisons des données simulées et les donnéesdu workshop QTLMAS 2008 [4]. Nous comparons nos résultats et performances, avec troisapproches statistiques généralement utilisées pour prédire un trait quantitatif à partir d’ungrand nombre de marqueurs [1] : une méthode de régression avec sélection de variables pasà pas, une méthode de régression pénalisée (LASSO [6]) et une méthode de régression surcombinaison des variables (PLS [3]). Les résultats obtenus montrent que l’approche proposéepermet d’identifier des modèles explicatif intéressants.Références[1] T. Hastie, R. Tibshirani, J. Friedman. The Elements of Statistical Learning, 2009.[2] C. R. Henderson. Best Linear Unbiased Estimation and Prediction under a Selection Model.Biometrics, 31(2) :423-447, 1975.[3] N. Long, D. Gianola, G.J.M Rosa, and K. A Weigel. Dimension reduction and variableselection for genomic selection : application to predicting milk yield in holsteins. Journalof Animal Breeding and Genetics, 128(4) :247-257, August 2011.[4] M. S. Lund, G. Sahana, D-J. de Koning, G. Su and Ö. Carlborg. Comparison of analysesof the QTLMAS XII common dataset. I : Genomic selection. BMC Proceedings, 3(Suppl1) :S1, 2009.[5] T. H. E. Meuwissen, B. J. Hayes and M. E. Goddard. Prediction of Total Genetic ValueUsing Genome-Wide Dense Marker Maps. Genetics Society of America, 2001.[6] T. T. Wu, Y. F. Chen, T. Hastie, E. Sobel and K. Lange. Genome-wide association analysisby Lasso penalized logistic regression. Bioinformatics, 25(6), 2009.

Coopération entre Optimisation Combinatoire et Statistiques pour la Sélection animale

HAL - Lille 3

Coope´ration entre Optimisation Combinatoire etStatistiques pour la Se´lection animaleJulie Hamon, Clarisse Dhaenens, Julien Jacques, Gae¨l EvenTo cite this version:Julie Hamon, Clarisse Dhaenens, Julien Jacques, Gae¨l Even. Coope´ration entre Optimisa-tion Combinatoire et Statistiques pour la Se´lection animale. 13e congre`s annuel de la Socie´te´franc¸aise de Recherche Ope´rationnelle et d’Aide a` la De´cision, Apr 2012, Angers, France. 2012.<hal-00749727v2>HAL Id: hal-00749727https://hal.inria.fr/hal-00749727v2Submitted on 5 Mar 2013HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestine´e au de´poˆt et a` la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publie´s ou non,e´manant des e´tablissements d’enseignement et derecherche franc¸ais ou e´trangers, des laboratoirespublics ou prive´s.Coopération entre Optimisation Combinatoire et Statistiquespour la Sélection animaleJulie Hamon1,3,4, Clarisse Dhaenens1,3, Julien Jacques2,3, Gaël Even41 Université Lille 1 (LIFL, UMR CNRS 8022)clarisse.dhaenens@lifl.fr, julie.hamon@inria.fr2 Université Lille 1 (Laboratoire Painlevé, UMR CNRS 8524)julien.jacques@inria.fr3 INRIA Lille-Nord Europe4 GÈNES DIFFUSION 3595 Route de Tournai, BP 70023, 59501 DOUAI Cedexg.even@genesdiffusion.frMots-clés : sélection génomique, optimisation, régression1 Introduction : problème de sélection animaleLa génomique a grandement évolué avec le développement récent des technologies haut-débit en séquençage puis en génotypage. Dans le domaine animal, nous sommes aujourd’huicapables de lire les informations génomiques sur près de 800 000 marqueurs sur des ensemblesd’individus de plus en plus larges (de 3 000 à 10 000). Ces données peuvent donner lieu à desétudes d’association entre les marqueurs (GWAS : Genome-Wide Association Studies) ou, plusrécemment, à des modéles prédictifs utilisant l’information génomique. Outre les contraintesbiologiques (stockage des échantillons, manipulations longues et coûteuses. . . ), l’analyse dedonnées (étude et extraction de connaissances) doit aussi être adaptée en terme de méthodologieet d’architecture matérielle et logicielle.La Sélection Génomique est une méthode d’évaluation génétique des animaux à partir de leurADN (suite à un prélèvement biologique de type sang, poils ou biopsie), qui utilise un nombretrès élevé de marqueurs couvrant l’intégralité du génome. Le principe de base a été établi parMeuwissen, Hayes et Goddard en 2001 [5]. Dans ce contexte, une problématique importantede la sélection génomique consiste à rechercher des marqueurs explicatifs (ou combinaisons demarqueurs) pour un phénotype (trait caractérisant un animal) sous étude.Le challenge consiste donc à élaborer des modèles prédictifs permettant, à partir de donnéesgénomiques, de déterminer les individus les plus performants selon certains critères quantitatifs.2 Un problème d’extraction de connaissancesL’augmentation actuelle du nombre de marqueurs rend l’application de méthodologies sé-quentielles (analyse des marqueurs un par un par régression linéaire) non adaptée et extrême-ment coûteuse en temps de calcul, et ne prend en compte aucune interaction éventuelle entremarqueurs (par exemple la redondance d’information entre deux marqueurs expliquant unemême zone du génome). Parmi les méthodes classiquement utilisées pour aborder ce type deproblème, nous pouvons citer LASSO [6], PLS [3] ou BLUP (modèle spéciﬁque à la génétiqueanimale) [2]. Cependant, aﬁn d’obtenir un modèle prédictif compréhensible, et interprétable,une autre approche consiste à réaliser conjointement une sélection des attributs (marqueurs)pertinents et une recherche de modèle explicatif, ce qui se modélise de la façon suivante :Yi = β0 +p∑j=1(βjzjXij) + ǫi ,Avec Y un trait d’intérêt (Y ∈ R), Xj les SNPs étudiés (Xj ∈ {−1, 0, 1}), ǫi i.i.d ∼ N(0, σ2),et zj = 1 si la variable j est sélectionnée, 0 sinon.Cette problématique de sélection d’attributs très combinatoire est NP-diﬃcile. Nous propo-sons une approche alliant méthodes statistiques et méthodes d’optimisation combinatoire.3 Approche : optimisation combinatoire et statistiqueL’objectif est d’estimer les βj et zj . z est un vecteur discret, dans un ensemble ﬁni {0, 1}pet est donc impossible à estimer quand p (nombre d’attributs) est grand. L’utilisation alternéed’un algorithme d’optimisation et d’une méthode statistique permet d’une part, d’optimiser zconnaissant β et σ à l’aide de la méthode d’optimisation et d’autre part, d’optimiser β et σconnaissant z à l’aide de la méthode statistique.La première approche proposée consiste en une hybridation entre une recherche locale itérée(ILS - Iterated Local Search) et une régression. La recherche locale proposée travaille surl’espace des sous-ensemble d’attributs représenté par un vecteur binaire indiquant si l’attributest sélectionné ou non. L’exploration du voisinage des solutions consiste alors à ajouter ousupprimer un attribut (voisinage de type bit-ﬂip) pour au ﬁnal converger vers une sélection d’unnombre réduit d’attributs (marqueurs génétiques). Lorsqu’un optimum local est atteint uneétape de perturbation permet de prolonger la recherche. Chaque solution (sélection d’attributs)est évaluée à l’aide d’un critère statistique calculé à partir de l’estimation d’un modèle derégression. Deux critères d’évaluation, calculés suivant le schéma ci-dessous, ont été comparés :BIC (Bayesian Inference Criterion) et CVE (Cross-Validation Error).zjRegression−−−−−−→ VraisemblanceBIC−−−→ ﬁtnesszjCV E(Regression)−−−−−−−−−−−→ ﬁtness4 ValidationAﬁn d’évaluer la qualité de la méthode nous utilisons des données simulées et les donnéesdu workshop QTLMAS 2008 [4]. Nous comparons nos résultats et performances, avec troisapproches statistiques généralement utilisées pour prédire un trait quantitatif à partir d’ungrand nombre de marqueurs [1] : une méthode de régression avec sélection de variables pasà pas, une méthode de régression pénalisée (LASSO [6]) et une méthode de régression surcombinaison des variables (PLS [3]). Les résultats obtenus montrent que l’approche proposéepermet d’identiﬁer des modèles explicatif intéressants.Références[1] T. Hastie, R. Tibshirani, J. Friedman. The Elements of Statistical Learning, 2009.[2] C. R. Henderson. Best Linear Unbiased Estimation and Prediction under a Selection Model.Biometrics, 31(2) :423-447, 1975.[3] N. Long, D. Gianola, G.J.M Rosa, and K. A Weigel. Dimension reduction and variableselection for genomic selection : application to predicting milk yield in holsteins. Journalof Animal Breeding and Genetics, 128(4) :247-257, August 2011.[4] M. S. Lund, G. Sahana, D-J. de Koning, G. Su and Ö. Carlborg. Comparison of analysesof the QTLMAS XII common dataset. I : Genomic selection. BMC Proceedings, 3(Suppl1) :S1, 2009.[5] T. H. E. Meuwissen, B. J. Hayes and M. E. Goddard. Prediction of Total Genetic ValueUsing Genome-Wide Dense Marker Maps. Genetics Society of America, 2001.[6] T. T. Wu, Y. F. Chen, T. Hastie, E. Sobel and K. Lange. Genome-wide association analysisby Lasso penalized logistic regression. Bioinformatics, 25(6), 2009.

https://hal.inria.fr/hal-00749727/document

Coopération entre Optimisation Combinatoire et Statistiques pour la Sélection animale

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

INRIA a CCSD electronic archive server

HAL - Lille 3