Computer-Aided Study of Histone Deacetylase Inhibitors and Bisphosphonates

Abstract

本论文的工作分为两个部分：（1）组蛋白组蛋白去乙酞酶抑制剂（HDACI）的计算机辅助设计；（2）双磷酸盐的计算机辅助研究。 目前，用组蛋白去乙酞酶抑制剂治疗癌症是分子生物学研究的热点。作为新型抗癌制剂，组蛋白去乙酞酶抑制剂与传统化疗药物相比，其安全性、有效性都更具吸引力。本论文在研究分析现有资料的基础上，通过定量构效关系（QSAR）方法，得到几个预测能力较强的QSAR模型，对HDAC抑制剂的粗略药效团模型进行了细化描述。通过分子对接研究对组蛋白去乙酞酶抑制剂的作用机制提出了假设，该作用方式与已经阐明的HDLP-TSA复合物X射线晶体结构（PDB编码：Ic3r）中配体与酶的作用方式不同。根据上述研究设计了系列化合物并进行了生物测试。其中化合物CSO55，对小鼠癌症模型的有效性和安全性均优于对照品。骨质疏松不仅威胁老年人特别是绝经后妇女的健康，而且随着人口老龄化的增长，成为严重的社会问题。作为治疗骨质疏松的药物，双嶙酸盐的作用机理还未完全清楚，双麟酸盐的QSAR研究一直没有突破。现有的一些基于细胞水平和受体水平的CoMFA模型的报道在化学结构的多样性以及模型的适用范围方面都很有限。本论文根据双麟酸盐的结构特征和可能的作用机制，把Novartis提供的86个双磷酸盐化合物的化学结构及大鼠体内活性数据分为两个数据集，用主成分分析方法建立了两个预测模型，并用抽样法证明这两个模型具有较强的预测能力，为双磷酸盐的活性预测提供了有力的工具