Cette dernière décennie, de nombreuses données cliniques et pré-cliniques ont démontrées le rôle primordial du système immunitaire dans l'efficacité des chimiothérapies cytotoxiques. Ceci est lié, en partie, au déclenchement d'une mort cellulaire immunogène (MCI) par certains cytotoxiques, stimulant l'adjuvanticité des cellules tumorales. La MCI de la cellule tumorale est caractérisée par l'émission de signaux de dangers permettant de favoriser le recrutement et l'activation des cellules dendritiques, ainsi que la réponse immune antitumorale adaptative médiée par les lymphocytes T. La première étape de la MCI est l'exposition de la calréticuline à la face externe de la membrane plasmique, favorisant la phagocytose par les cellules dendritiques. Ensuite, les cellules tumorales sécrètent de l'ATP dans le milieu extra-cellulaire, par un mécanisme d'exocytose lysosomale dépendant de l'autophagie, favorisant le recrutement des cellules dendritiques. Enfin à un stade tardif, les cellules tumorales mourantes libèrent d'importantes quantité de protéines nucléaires dont l'HMGB1, ce qui entrainera la maturation des cellules dendritiques. Parmi les cancers du sein, le sous-type triple-négatif (TN) est le plus agressif, mais également le plus immunogène. Les patientes présentant un cancer du sein TN métastatique peuvent désormais bénéficier d'une combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie (avec un inhibiteur de checkpoint anti-PD-L1), même si les résultats présentés en septembre 2020 au congrès Européen de cancérologie (ESMO) remettent en cause l'efficacité de cette association. Malgré cette combinaison, la majorité des patientes rechuteront la première année. Le développement de thérapeutiques potentialisant la réponse immune est donc un enjeu majeur. La Dendrogénine A (DDA) est un métabolite suppresseur de tumeur caractérisé par l'équipe de Marc Poirot, avec une activité cytotoxique démontrée dans le cancer du sein hormono-dépendant, le mélanome et la leucémie aigüe myéloïde. La DDA induit une mort cellulaire par le déclenchement d'une autophagie dépendante de la voie du récepteur Liver-X-receptor (LXR) ß. Durant ma thèse, nous avons montré que la DDA exerçait une activité cytotoxique dans plusieurs lignées murines in vitro et in vivo, et une lignée humaine de cancer du sein TN in vitro. Nous avons montré que la DDA induisait des marqueurs d'autophagie dans ce modèle, in vitro et in vivo. Ensuite, nous avons montré qu'un traitement par DDA déclenchait les signaux de MCI sur deux lignées de cancer du sein TN (murine 4T1, et humaine MDA-MB-231), et une lignée murine de mélanome (B16F10). Les signaux de MCI induite par la DDA étaient supérieurs à ceux obtenus avec deux cytotoxiques standard, la doxorubicine et le mafosfamide. Nous avons enfin montré in vivo qu'une vaccination de souris immunocompétentes par des cellules mourantes traitées avec de la DDA, à partir de deux lignées cellulaires distinctes (4T1 et B16F10), induisait une protection prophylactique partielle lors du rechallenge de ces souris avec des cellules tumorales viables, en dehors de tout traitement systémique. Ces résultats nous montrent que la DDA pourrait être une nouvelle thérapeutique potentialisant la réponse immune antitumorale dans le cancer du sein TN.Last decade, several pre-clinical and clinical studies well demonstrated that the efficacy of conventional chemotherapies involves an immunological component. A part of the explanation comes from the demonstration that conventional chemotherapies can boost the adjuvanticity of cancer cells by inducing an immunogenic cell death (ICD). ICD of tumour cells drive an inflammatory response characterized by the activation of dendritic cells and the initiation of a cytotoxic T-lymphocyte immunity. During ICD, the reticulum endoplasmic stress promotes the translocation of the calreticulin protein to the cell surface, that facilitates the phagocytic uptake of tumour cells by immature dendritic cells. Then, the activation of autophagy in tumor cells induces the lysosomal secretion of ATP, that promotes the recruitment of dendritic cells. Lastly, dying cancer cells release a large amount of nuclear proteins including HMGB1, that drives the maturation of dendritic cells upon binding to TLR4. TNBC is defined as the most aggressive subtype of breast cancer, classified by its lack of expression of the hormonal receptor and the human epidermal growth factor receptor 2, but also considered as the most immunogenic subtype of breast cancer. A subset of TNBC patients are now eligible for immunotherapy in combination with chemotherapy, but all of them will finally relapse, mostly during the first year of treatment. Development of novel therapeutics to optimize immune response in these patients is urgently needed. Dendrogenin A has been characterized by the Marc Poirot's team as a tumour suppressor metabolite present in normal breast tissue, but absent in neoplastic breast tumour. DDA has an anti-tumour activity demonstrated in hormone-dependent breast cancer and melanoma cells, through the induction of an LXRß-dependent autophagy. During my thesis, we showed that DDA elicit cell death and autophagy in triple-negative breast cancer (TNBC) models in vitro and in vivo. Then, we demonstrated that DDA induced hallmarks of ICD in vitro in TNBC and melanoma cells lines. Indeed, we demonstrated that a treatment with DDA trigger (1) surface exposure of CALR, (2) release of ATP in the supernatant in an autophagy-dependent manner, and (3) release of HMGB1 in the supernatant. These danger signals were induced by DDA in a larger extent than doxorubicin and mafosfamide, described as two ICD-inducers. We then demonstrated in two different models that cancer cells undergoing ICD after being treated with DDA provide partial immune-mediated prophylactic protection against a subsequent challenge with living cancer cells of the same type. These results suggested that DDA could be a new therapeutic developed to potentiate antitumoral immune response in TNBC
