A de-/reacylation cycle controls the localisation and compartmentalised activity of palmitoylated ras

Abstract

Am Beispiel der Ras GTPasen wurde ein neuartiger Mechanismus charakterisiert, der die spezifische subzelluläre Lokalisation palmitoylierter Proteine an der Plasmamembran (PM) und dem Golgi-Apparat ermöglicht. Diese wird durch einen konstitutiven Zyklus von De- und Reazylierungsreaktionen bestimmt, der den raschen Austausch der Proteine zwischen beiden Membrankompartimenten steuert. Nach Depalmitoylierung verteilt sich farnesyliertes Ras lose über alle zellulären Membranen. Repalmitoylierung am Golgi sorgt für eine stabile Membranverankerung der Proteine, die dann über den sekretorischen Weg zurück zur PM gelangen. Die Stabilität der Palmitoylierung reguliert sowohl die Geschwindigkeit des PM/Golgi Austauschs als auch die PM/Golgi Gleichgewichtsverteilung der Proteine. Der Zyklus sorgt außerdem für die Aktivierung von Ras am Golgi-Apparat durch Transport von Ras-GTP von der PM. Verschiedene De- und Reazylierungskinetiken erlauben hierbei Ras Isoform-spezifische Aktivierungsmuster.A novel mechanism was characterised that accounts for the specific subcellular localisation of membrane associated palmitoylated proteins. As shown for Ras GTPases, their localisation to the plasma membrane (PM) and the Golgi apparatus is maintained by a constitutive de-/reacylation cycle that drives their rapid exchange between these membrane compartments. Depalmitoylation redistributes farnesylated Ras in all membranes followed by repalmitoylation and trapping at the Golgi apparatus from where it is redirected to the PM via the secretory pathway. The stability of palmitate attachment thereby dictates both the speed of retrograde PM to Golgi trafficking and the steady-state distribution of palmitoylated proteins between these two compartments. The de-/reacylation cycle also initiates Ras activity at the Golgi by transport of PM Ras-GTP, thereby generating isoform-specific activation responses due to their different de-/repalmitoylation kinetics