Krebs ist eine der führenden Todesursachen weltweit. Im Jahr 2018 verzeichnete die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) 18,1 Millionen neue Krebsfälle und eine Sterblichkeitsrate von 9,6 Millionen Krebstodesfällen mit steigender Inzidenz. Für 2040 wird ein Anstieg von 61,7% gegenüber 2018 erwartet. Die Behandlung von Krebs hängt von der Art und des Stadiums ab. Die Behandlungsmodalitäten reichen von Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie und Hormontherapie bis hin zur gezielten Therapie, die entweder als Einzelbehandlung oder in Kombinationtherapien eingesetzt werden können. In den letzten Jahren hat sich die Immuntherapie als sehr vielversprechend bei der Behandlung oder Heilung von Krebs erwiesen, Immunzellen können Gewebe erreichen, wo Operationen unmöglich sind, und sogar mikroskopische Krankheiten oder Metastasen behandeln. Es gibt verschiedene Arten von Immuntherapien, darunter solche, die tumorspezifische Immunzellen ("Zelltherapie") einsetzen, um Krebszellen anzugreifen, oder solche, die bereits bestehende tumorspezifische Immunantworten im Körper verstärken.
In meiner Dissertation wurden zwei verschiedene Tumormausmodelle, die die natürliche Tumorentwicklung nachahmen, verwendet, um die Rolle des angeborenen und adaptiven Immunsystem, wie bespielsweise NK-Zellen und CD8+ T-Zellen, bei der natürlichen Immunüberwachung von Tumoren zu untersuchen. Wir beobachteten, dass die Tumorentwicklung bei Mäusen im Allgemeinen zu einer Stimulation der Differenzierung und Aktivität von NK-Zellen führte. Eine anhaltende Stimulation von NK-Zellen durch Tumorzellen führte jedoch zur Bildung von terminal-differenzierten CD27low-NK-Zellen mit verminderter Antitumorkapazität. Während die IL-15-Behandlung von Mäusen die Entwicklung dieser spezifischen Untergruppe von Immunzellen förderte, führte sie außerdem zur Erschöpfung der NK-Zellen. Im Gegenzug veränderte die Tumorentwicklung die Verteilung der CD8+ T-Zelluntergruppen nicht, und naive CD8+ T-Zellen waren im Laufe der Tumorentwicklung die dominierende Subpopulation. Erst die Behandlung von Mäusen mit IL-15 führte zu einer Akkumulation von terminal-differenzierten T-Zellen, die sich auch durch eine geringe Zytotoxizität und eine reduzierte Zytokinproduktion auszeichneten. Zusammengenommen sind Tumorzellen, die sich natürlicherweise in einem Spontankrebsmodell entwickeln, in der Lage, der Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen, indem sie die Bildung von Immunzellen mit geringer Anti-Tumor-Aktivität fördern. Die Behandlung von Mäusen mit IL-15 stärkt kurzzeitig das Immunsystem, aber die Anhäufung von terminal-differenzierten Immunzellen mit einem erschöpften Phänotyp führt zur endgültigen Ineffizienz dieser Zytokinbehandlung und zur unkontrollierten Entwicklung von Tumoren und Metastasen
