Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine neuartige, autosomal-dominant vererbte Form des renalen Fanconi-Syndroms untersucht. Neben der klassischen proximalen Tubulopathie, die bereits in der Kindheit einsetzt und eher mild ausfällt, kommt es bei allen betroffenen Patienten im Erwachsenenalter zu einem terminalen Nierenversagen und zur Ausbildung fibrotischer Schrumpfnieren. Über Kopplungsanalysen konnte das betroffene Gen identifiziert werden, dessen Genprodukt als Stoffwechselenzym normalerweise in den Mitochondrien frühproximaler Tubuluszellen lokalisiert ist.
Durch die Untersuchung des renalen Phänotyps einer FAP2 („Fanconi-assoziiertes Protein 2“) Knockout Maus konnte eine Haploinsuffizienz als Ursache der Krankheitsentstehung ausgeschlossen werden. Diese Mäuse zeigten keine Symptome eines Fanconi-Syndroms.
Es hat sich herausgestellt, dass mutiertes FAP2 in der mitochondrialen Matrix mit sich selbst aggregiert und sich dort in Form langer Fibrillen ablagert. Dies konnte sowohl im verwendeten Zellmodell (stabil transfizierte, induzierbare LLC-PK1 Zellen), als auch in der untersuchten Patientenbiopsie nachgewiesen werden. Als Folge davon werden über einen bisher noch nicht im Detail bekannten Mechanismus schwere Entzündungs-prozesse, das Absterben von proximalen Tubuluszellen und eine Fibrose induziert. Als Mechanismus, der diese Entzündungsprozesse anstößt, wurde eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasomenkomplexes nachgewiesen. In unserem Zellmodell konnte eine Erhöhung von NLRP3 auf mRNA-Ebene beobachtet werden, sowie auch eine Erhöhung von IL-18 auf mRNA- und auf Protein-Ebene. IL-18 ist ein bekannter potenter Entzündungsmediator, der in der Literatur bereits mit der Entstehung der Nierenfibrose in Zusammenhang gebracht wurde. Als Fibrose-Marker waren im Zellmodell die mRNA- und Protein-Expression des extrazellulären Matrixproteins Fibronektin 1 und des mesenchymalen Markers Glattmuskel-Aktin erhöht. Die Untersuchung einer post mortem Patientenniere zeigte in Übereinstimmung mit den in vitro Daten eine starke Fibrose, die sich über das gesamte Nierengewebe erstreckte.
Zusammenfassend sind sehr wahrscheinlich die Aggregate von mutiertem FAP2 die Ursache für die Entstehung der vorliegenden Erkrankung. Interessanterweise lässt sich durch spezielle Nahrungssupplementationen die Expression von FAP2 als Stoffwechselenzym beeinflussen. So könnte eine Reduktion der Expression von mutiertem FAP2 eine Therapieoption darstellen, da dadurch die die Aggregatbildung reduziert werden kann