RESUMO: Neste artigo é apresentado um projeto para utilização de técnicas de mineração de textos para análise e priorização de genes candidatos em experimentos de varredura genômica, visando a inclusão de novos genes em programas de melhoramento animal e vegetal. Embora no presente estágio do projeto, os resultados ainda sejam preliminares, é apresentado um experimento que demonstra como a descrição da função biológica de genes pode ser capturada a partir de textos que descrevem sua função biológica, que é o primeiro passo no sentido de comparar genes funcionalmente, visando priorizá-los segundo um critério específico.SBIAgro 2011

GIACHETTO, P. F.

HIGA, R. H.

MOURA, M. F.

YASUDA, R. S.

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PROPOSTA DE UTILIZAÇÃO DE MINERAÇÃO DE TEXTOS PARA ANÁLISE E PRIORIZAÇÃO DE GENES CANDIDATOS DE INTERESSE PARA A AGRICULTURARoberto Hiroshi Higa1Rodrigo Shizuo Yasuda2Maria Fernanda Moura3Poliana Fernanda Giachetto4RESUMO: Neste artigo é  apresentado um projeto  para  utilização de técnicas de mineração de textos  para análise e  priorização de genes  candidatos  em experimentos  de varredura genômica, visando a inclusão de novos genes em programas de melhoramento animal e vegetal. Embora  no presente estágio do projeto, os resultados ainda sejam preliminares, é apresentado um experimento que demonstra como a descrição da função biológica de genes pode ser capturada a partir de textos que  descrevem  sua  função  biológica, que  é  o  primeiro  passo  no  sentido  de comparar  genes funcionalmente, visando priorizá-los segundo um critério específico.PALAVRAS-CHAVE: mineração de textos, genes candidatos, priorização de genes, melhoramento genético.A PROPOSAL FOR USING TEXT MINING IN THE ANALYSIS AND PRIORITIZING OF CANDIDATE GENES IN AGRICULTUREABSTRACT: This paper presents the current status of a project whose aim is to make use of text mining  to  analyse  and  prioritize  candidate  genes  in  genome  wide  screening  experiments.  The candidate genes should be included in animal and plant breeding programs. Although the project is still a working in progress and present results are not complete, they illustrate how genes biological functions could be captured from texts describing it, which is the first step to be able to compare genes based on their function and then prioritize them.KEYWORDS: text mining, candidate gene, gene priorization, genetic improvement.1. INTRODUÇÃOA identificação dos genes, que contribuem para a variação de características fenotípicas de interesse econômico,  é  o  primeiro  passo  para  o  desenvolvimento  de  métodos  de  seleção  de  genótipos superiores  em programas  de  melhoramento  genético  de  espécies  vegetal  e  animal  de  interesse econômico para a agricultura.  Grosso modo, existem duas estratégias para o estudo da genética envolvida na manifestação de características complexas: a de varredura de todo o genoma e a de identificação  de  genes  candidatos.  Avanços  tecnológicos  recentes  na  área  de  genômica,  que contemplam um alto grau de automatização em plataformas de alta capacidade de processamento e baixo custo operacional, tem favorecido, cada vez mais, a estratégia de varredura de todo o genoma. Como exemplo, tem-se os estudos de associação genótipo vs fenótipo, utilizando polimorfismos de base  individual  (SNP – Single Nucleotide Polymorphism) como  marcadores  moleculares,  que 1 Doutor em Engenharia Elétrica. Embrapa Informática Agropecuária. E-mail:roberto@cnptia.embrapa.br2 Estudante de Engenharia da Computação. Universidade Estadual de Campinas. E-mail: rodrigoyasuda@gmail.com3 Doutora em Ciências Matemáticas e da Computação. Embrapa Informática Agropecuária. E-mail: fernanda@cnptia.embrapa.br.4 Doutora em Melhoramento Animal. Embrapa Informática Agropecuária. E-mail: poliana@cnptia.embrapa.br.resultam em um refinamento expressivo na região de QTLs (Quantitative Trait Locus ) identificada. Outra estratégia de varredura genômica consiste em comparar o perfilamento de expressão gênica entre  representantes  de  valores  fenotípicos  extremos  para  uma  característica  em  estudo,  por exemplo,  utilizando  a  tecnologia  de  microarranjo.  Essas tecnologias geram um  volume extraordinário  de  dados,  capaz  de  fornecer  informações  valiosas  sobre  diferentes  aspectos  da biologia do organismo estudado e sua relação com a manifestação das características fenotípicas de interesse. Contudo, paradoxalmente, identificam centenas e, às vezes, milhares de genes candidatos relacionados com a característica fenotípica estudada em experimentos de bancada Em  paralelo  a  este  cenário,  observa-se  um  enorme  acúmulo  de  conhecimento  sobre  genes relacionados  a  diversos  organismos,  tanto  na  literatura  científica  quanto  em  bancos  de  dados moleculares.  Hoje,  existem  mais  de  2000  genomas  entre  finalizados,  drafts e  em  progresso, resultando em mais de 5 milhões de entradas na coleção de sequências de referência Entrez Gene (NCBIa, 2011) e mais de um milhão de citações de literatura biomédica a partir do MEDLINE (NLM, 2011), coleção de  periódicos  relacionados à ciência  da vida,  e livros  online contendo a palavra “gene”. Esses números refletem o paradoxo a que estão submetidos o(a)s pesquisadore(a)s da área de genética, genômica e biologia molecular: ao mesmo tempo em que as tecnologias de varredura genômica estão gerando dados moleculares  a uma taxa nunca vista,  para dar  sentido biológico (e biotecnológico) a esses dados, ele(a) precisa minerar essas informações em bancos de dados estruturados ou textuais ainda maiores que o conjunto de dados para o qual ele(a) quer dar sentido biológico. É praticamente impossível manter-se atualizado com todas as novas descobertas e teorias, mesmo considerando o campo de pesquisa do próprio(a) pesquisador(a).  Além disso, muito dessa riqueza de informação pode não ter sido completamente capturada por revisores e curadores de banco de dados, permanecendo na forma textual no corpo da literatura  das ciências  biológica.  Assim, para enfrentar  este  desafio  é  fundamental  lançar  mão  de  ferramentas  computacionais,  baseadas  em técnicas de aprendizado de máquina,  capazes de automatizar a transformação e sumarização de grandes volumes de dados em informação útil. Essa tarefa é conhecida como mineração de dados , e, em particular para dados textuais, mineração de textos (Witten e Frank, 2005).Para auxiliar o trabalho desses pesquisadores, no  projeto Prosgen – Prospecção e priorização de genes candidatos por meio de técnicas de mineração de dados e textos – vem sendo construídas ferramentas baseadas em mineração de textos,  para utilização na fase  de análises que visem a priorização de genes candidatos para estudo em bancada e, posterior inclusão em programas de. melhoramento genético animal e vegetal. Embora a utilização  deste tipo de ferramenta já venha sendo aplicada na área de biomedicina (Ananiadou e McNaught, 2006), ela ainda é uma novidade na área de melhoramento genético de interesse agropecuário. Assim, neste trabalho, é apresentada a metodologia  em  desenvolvimento  no  Prosgen  e  uma  exemplificação  de  uso,  resultados  e possibilidades.2. MATERIAL E MÉTODOSA proposta  do projeto Prosgen para análise e priorização de genes candidatos  utiliza informações oriundas do banco de dados de artigos científicos denominado Pubmed (NCBIb, 2011) e técnicas de mineração de textos  na  para apoiar a interpretação biológica de genes candidatos. Ela se justifica por relatos na literatura (Aerts et al.,  2006) que apontam fontes de dados textuais como as que apresentam  melhores  resultados  na  tarefa  de  priorização  semi-automática  de  genes  candidatos complementadas ou melhoradas  pela utilização de ontologias como a Gene Ontology – GO (GO, 2011),  embora a utilização combinada de fontes de dados adicionais como KEGG (KEGG, 2011) ou Interpro (EMBL-EBI, 2011), também tenham melhorado o resultado da priorização (Aerts et al., 2006).A estratégia de priorização proposta  baseia-se no trabalho desenvolvido por Yu et al. (2010), que apresentou um estudo para priorização de genes candidatos relacionados a  doenças em humanos, combinando  diferentes  vocabulários  e  uma  estratégia  de  fusão  de  resultados  baseado  em combinação de kernels (De Bie et al., 2007).O primeiro passo para implementação da metodologia proposta é a construção de uma coleção de documentos, em formato XML, contendo descrições funcionais de genes encontrados no genoma do organismo  em  estudo.  Na  presente  proposta,  considera-se  como  estudo  de  caso  o  organismo b.taurus. Para  cada  gene  é  criado  um  documento  contendo  os  títulos  e  resumos  de  artigos relacionados,  recuperados,  via  ftp,  do sítio  (NCBIc,  2011),  utilizando o conjunto  de programas Entrez Programming Utilities. Também são incluídas as anotações da característica GeneRIF do Entrez Gene para aqueles genes que possuem essa anotação.No segundo passo, esses documentos são submetidos a um processo de filtragem para eliminação de  stopwords, seguido por um processo de identificação e remoção de inflexões (stemming). Em seguida, obtém-se um conjunto de unigramas que, neste caso, corresponde aos stems encontrados. Então,  elimina-se  os  stems  muito  raros  e  muito  frequentes,  considerados  estatisticamente  não informativos e realiza-se um processo de identificação de bigramas e trigramas estatisticamente mais significativos, de acordo com a metodologia proposta por Moura et al. (2008). Esses bigramas e  trigramas  correspondem às  combinações  sequenciais, por  ordem de  ocorrência  dos  stems já filtrados. Este  mesmo pré-processamento será utilizado para os vocabulários controlados  (Gene Ontology –  GO,  Phenotypic  Quality  Ontology –  PATO  (PATO,  2011),  Mammalian  Phenotype Ontology –  MP  (MP,  2011),   Environment  Ontology –  EO  (EO,  2011),  Trait  Ontology –  TO (GRAMENE, 2011), Vertebrate Trait Ontology – VT (VT, 2011) e Plant Ontology (PO, 2011) ), de acordo  com a  aplicação.  O  conjunto  de  unigramas,  bigramas  e  trigramas  em comum  entre  o conjunto de documentos que representam os genes  e os  vocabulários controlados constituem  o conjunto de atributos a ser utilizado para representar os documentos analisados, visando comparar, agrupar e priorizar genes candidatos. Para isso, esses documentos são representados em um espaço n-dimensional, formado  pelo conjunto de atributos identificados,  onde os valores dos vetores são calculados como o inverso da frequência de ocorrência nos documentos, baseado no fato de que Yu et  al.  (2008)  relatam  essa  representação  como  a  que  apresenta  os  melhores  resultados  para priorização de genes relacionados a doenças em humanos. Os  genes,  representados  por  seus  documentos  associados,  serão analisados  segundo  duas estratégias. A primeira estratégia tem por objetivo priorizar, automaticamente, o conjunto de genes, comparando-os  como um  conjunto  de  genes  que,  sabe-se a  priori, estão  relacionados  com  a característica  fenotípica  de  interesse. Desta  forma,  genes  apresentando  maior  similaridade  de descrições  funcionais  com o  conjunto  de  genes  previamente  relacionados  com a  característica fenotípica ocuparão o topo da lista de genes priorizados. Dentre as possíveis estratégias para se priorizar genes candidatos, será utilizada a estratégia de classificação com uma classe (OCC) (Tax, 2001),  onde um gene é  priorizado de  acordo com sua  distância  para o centro de  uma bola  n-dimensional envolvendo todo o conjunto de genes já relacionados com a característica fenotípica de interesse. Essa escolha é justificada pelos resultados obtidos por Yu et al. (2008), que indicam essa como sendo a melhor estratégia. A segunda estratégia para análise do conjunto de genes candidatos consiste em agrupar hierarquicamente o conjunto de documentos representando genes, utilizando o cosseno como medida de dissimilaridade e a estratégia  linkage para construção da hierarquia;  descrever  cada ramo da hierarquia com os termos mais relevantes para  o  conjunto  de  genes associados;  e  apresentar  a  hierarquia  rotulada  ao  usuário, utilizando uma ferramenta de visualização gráfica do agrupamento.  Neste caso,  ao contrário da primeira  abordagem,  supõe-se  que   nenhum conjunto  de  genes  relacionados  à  característica fenotípica de interesse é conhecido a priori.3. EXPERIMENTOS E RESULTADOSAtualmente, as ferramentas propostas pelo projeto Prosgen encontram-se em fase de construção, com os seguintes resultados parciais: o conjunto de resumos de artigos científicos relacionados ao organismo b.taurus e as respectivas anotações GeneRIF foram baixados do Pubmed e armazenadas em um banco de dados local. A partir destes dados, foram gerados documentos em formato XML para realização de pré-processamento utilizando uma versão beta da ferramenta TaxEdit (Moural et al.,  2010). Esta ferramenta permite que padrões relativos aos assuntos  ou tópicos  tratados pelos documentos sejam evidenciados. No presente estágio do projeto,  ainda não foram incorporadas as informações  de  vocabulário  controlado,  oriundos  de  bio-ontologias  e,  embora  os  documentos obtidos  possam ser  associados  com genes  do  organismo  estudado,  os  algoritmos  para  análise, clusterização e priorização de genes candidatos ainda não foram implementados. Para ilustrar  o potencial  da abordagem por mineração de textos na análise de conjuntos de genes, analisou-se  o  conjunto  de  documentos  relacionados  a  um  conjunto  de genes  diferencialmente expressos  em um experimento que comparou as expressões de grupos de bovinos resistentes  e suscetíveis a carrapatos (Ibelli et al., 2010).Os resultados apresentados na Figura 1 evidenciam alguns dos padrões extraídos dos documentos associados a este conjunto de  documentos (descrição de genes). Eles  evidenciam a existência de genes  associados  a diferentes famílias, como as  chemoquinas,  proteínas de membrana localizadas na superfície molecular e envolvidas com a interação com outras células (cell adhesion molecule); e genes envolvidos com o mecanismo de controle da concentração de cálcio na célula.  Todos esses genes são relevantes para a resposta de bovinos à infestação de carrapatos, sendo que é conhecido o envolvimento de todos eles com a resposta do sistema imune a processos inflamatórios.4. CONCLUSÕES E TRABALHOS FUTUROSNeste  trabalho,  apresentou-se  o estágio  atual  do  projeto  Prosgen,  que  introduz  a  utilização  de mineração  de  textos  na análise  e  priorização  desses  genes  para  inclusão  em  programas  de melhoramento genético animal e vegetal.No experimento  apresentado,  analisou-se um  conjunto  de  documentos  relacionados  aos genes diferencialmente expressos em um experimento de resistência a carrapatos em bovinos. Os padrões extraídos (tópicos que caracterizam as descrições funcionais dos genes) evidenciam a presença de genes envolvidos  com a resposta do sistema imune a processos inflamatórios,  o que demonstra a capacidade das técnicas utilizadas em capturar a função biológica dos genes analisados.Embora, os resultados apresentados ainda sejam parciais, pois muitas das técnicas que se planeja implementar ainda se encontram em processo de experimentação e validação; eles permitem inferir a  factibilidade  de  se  capturar de textos  a  funcionalidade biológica  de genes candidatos, que é o primeiro passo para que se possa comparar genes funcionalmente e, por fim, priorizá-los.Figura 1:  Ilustração de resultado de utilização de mineração de textos na análise de genes  diferencialmente expressos  entre bovinos resistentes e suscetíveis a carrapatos.5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASAERTS, E.A.; ADAMS, R.R.; EVANS, K.L.; PORTENOUS, D.J.; PICKARD, B.S. 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Proposta de utilização de mineração de textos para análise e priorização de genes candidatos de interesse para a agricultura.

http://www.alice.cnptia.embrapa.br/alice/bitstream/doc/905666/1/897971.pdf

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