Este artículo contiene la comparación de dos tratamientos de quimioterapia de Cáncer metástico del Estomago con respecto a respuesta y sobrevida. Los tratamientos fueron: I: 5-Fluorouracil (5-FU)-Carmustin (BCNU). (Tratamiento Standard). II: 5-Fluorouracil (5-FU)-Carmustin (BCNU)- Adriamycin (ADM). (Nuevo tratamiento)

Quintero Guzmán, Constanza

Revista Colombiana de Estadística

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Universidad Nacional De Colombia - Repositorio Institucional UN

25 Revista Colombiana de Estadística N2 11 - 1985 UN ENSAYO C L Í N I C O DE LA QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER fiETASTATICO DEL ESTOMAGO Constanza Quintero Guzmán Profesor Asistente Universidad Nacional Resumen. Este artículo contiene la comparación de dos tratamientos de quimioterapia de Cáncer Metástico del Estomago con respecto a respues-ta y sobrevida. Los tratamientos fueron: I: 5-Fluorouracil (5-FU)-Carmustin (BCNU). (Tratamiento Standard). II: 5-Fluorouracil (5-FU)-Carmustin (BCNU)-Adriamycin (ADM). (Nuevo tratamiento). Para estimar las funciones de Sobrevida se utilizo el método de Kaplan-Meier y para compa-rarlas las pruebas del Logrank y de Mantel-Haen_s zel. Las ratas de respuesta para categorías de respuesta se compararon entre los dos tratamien tos con la prueba x , y se analizó la sobrevida 26 en tales categorías de respuesta. Después de los análisis y comparaciones se concluyó que no hubo diferencia entre los dos tratamientos en cuanto a respuesta y sobrevida. 1. Introducción. El estudio fue coordinado por el Centro de Cancerología de la Clínica de Mannheim con la colaboración de trece clínicas de Alemania y la sección de Bioestadística del Centro de Investí^ gacion del Cáncer de Heidelberg (específicamen-te L.Edler y C. Quintero), la cual se encargó de la parte estadística. Desde Enero de 1980 se admitieron pacientes al estudio. Estos fueron aleatorizados en cada clínica. En Marzo de 1983 cesó la entrada de pâ  cientes, 83 en total, habiéndose observado has-ta esa fecha 36 muertes en cada grupo de trata-miento. A la fecha de terminación del estudio, 1.10. 83, fueron considerados 77 (92.8%) pacien tes para respuestas y sobrevida. Los 6 restan-tes (7.2%) fueron perdidos del seguimiento. La quimioterapia fue repetida cada 6 sema-nas y la evaluación de respuesta se hizo des-pués de 12 semanas de empezar el tratamiento. 27 justamente antes de comenzar el tercer ciclo. 2. Características de los pacientes. Se evaluaron las siguientes características preterapéuticas de los pacientes: medibilidad del tumor, tipo de operación, localización de metás^ tasis, edad, tiempo desde la operación hasta la aleatorizacion (DIF), peso, estado general, ca racterísticas de la sangre (numero de granulo-citos, número de glóbulos blancos, numero de plaquetas y numero de linfocitos). (Tabla A.l). Comparando los dos tratamientos se observan algunas diferencias: a) Se observó alguna diferencia en el número de pacientes con respecto al tipo de opera-ción, más operaciones Billrrow II en I y más laparatomia explorativa en II, sin embargo 2 no fue significativa (x : p =.12), (Tabla (A. 1. 1 .) . b) Con respecto a DIF (Tiempo libre de enferme-dad es decir desde la operación hasta la alea torización): la mediana fué 6 meses (187 días) en I y un mes (36 días) en II, esta difereii cia tampoco fué significativa: (Wilcoxon rank suma: p =-26), (Tabla A.1.2.). 28 c) Con respecto a presen c ia o ausencia de metás^ tasis en el hígado se observa una diferencia en las distintas clínicas, pero no fue signi^ ficativa (Fisher p =.17), (Tabla A.1.3.) 3. Respuesta y sobrevida. Res puesta. Los pacientes fueron examinados para respuesta 12 semanas después de empezar la qui-mioterapia. Las categorías para respuestas fue ron: - completa remisión (desaparición del tumor) - remisión parcial (disminución del turmor en más del 50%). - mejoría (mejoría clínica: aumento de peso, disminución del dolor, etc.). - sin cambio (dismunición del tumor en menos del 25%) . - progresión (crecimiento del tumor). - no evaluable (no se pudo evaluar la respuesta). La Tabla 1 muestra los números de pacientes en cada categoría, en la primera columna apare-cen los del tratamiento I, en la segunda los del II y en la tercera todos; entre paréntesis están los porcentajes con respecto al total de pacien-tes en cada tratamiento o en total en los dos tratamientos. 2? TABLA 1 Número de p a c i e n t e s en c a d a c a t e g o r í a de r e s p u e s t a , p a r a c a d a t r a t a m i e n t o s e p a r a d ^ m e n t e y en c o n j u n t o . Respuestas I i l Todos # % # % // 1 Completa remisión O (0 .0) O (0 .0) O (0.0) remisión p a r c i a l 2 (5 .0) 4 (10.8) 6 (7 .8) mejor ía 3 (7 .5) 2 (5 .4) 5 (6 .5) s i n cambio 8 (20.0) 8 (21.6) 16 (20.8) p rogres ión 12 (30.0) 11 (30.0) 23 (30.0) no eva luab le 15 (41.4) 12 (44.4) 27 (35.1) (100)% (100)% (100)% 30 Aplicando la prueba X se observo que la cü ferencia entre los dos tratamientos con respec-to a ratas de respuesta no fue significativa (p =.89). Las Figuras 1.1, 1.2 y 1.3 muestran las cur^ vas de sobrevida de los pacientes en diferentes categorías de respuesta. La sobrevida más corta se observó en el grjj po no evaluable, seguido por el de progresión; V la más larga se observó en los grupos de remi^ sión parcial, sin cambio y meioría. Se hicieron dos grupos de categorías, en uno los pacientes con PR, 1 o NC y en otro los pacientes con P o NB, se compararon estos dos grupos y la diferen cia no fue significativa (logrank: p <.00005), Figura 1.2. Además la sobrevida de pacientes que no pu dieron ser evaluados para respuesta fue signif^ cativamente más corta que la de pacientes que mostraron progresión (logrank p = .0001), Figu-ra 1 . J. La Tabla 2 presenta las medianas del tiempo de sobrevida (en meses) para las distintas cate-gorías de respuesta, en las dos primeras colum-nas para los dos tratamientos separadamente y en la tercera para todos los pacientes. Entre pareja tesis aparece el intervalo de confianza del 95%). 31 TABLA 2 Medianas d e l Tiempo de S o b r e v i d a . E n t r e p a r é n t e s i s e l 95% i n t . d e c o n f i a n z a . Respuestas I I I Todos Remisión parc ia l 11.4 7.7 8.4 + mejoría (7.1-15.1) s in cambio 8.3 7.3 7.4 (5.4-16.2) (3.7-8.3) (6.2-11.5) progresión 3.8 5.6 4.5 (3.4-5.5) (3.5-6.8) (3.6-5.6) no evaluable 1.4 1.5 1.5 (1.1-2.2) (0.9-2.0) (1.1-2.0) 32 FIGURA 1.1. Curvas de sobrevida para las categorías de respuesta. IK I I » ••> l.9« © I t» I * I.S« I * I t » t.7« < I < ¡ 0 • .6« »» •• ooeeoooooeoooaoooooeeeooooooooooooeoooaeeooooa I t I K • .5« I K I «* I «.4. t I «< I I O «.3. /< I I * I «o ).3* I «< •:® O.i» 00*TTtÍ0000été*00f0 I •••.•.. I 000000000000000000000000000000 I t.O' t a 4 t a !• 12 >4 «' '" PR: Remisión parcial I: Mejoría NC: Sin cambio P: Progresión NB: No evaluable i 33 FIGURA 1.2. Curvas de sobrevida para una agrupación de categorías de respuesta. 10 I « l.í" o I • I l.a. mediana 8 (7-12) meses log rank: p < 0.00005 I I • .7. I I I l.(. t I I • .S> I I I 1.4. I I I 1.3. -t la RP: Remisión parcial I: Mej oría NC: Sin cambio P: Progresión NB: No evaluable 34 FIGURA 1.3. Curvas de Sobrevida para una agrupación de categorías de respuesta ••:® RP: Remisión parcial I: Mejoría NC: Sin cambio P: Progresión NB: No evaluable 35 Sobrevida. La sobrevida de los pacientes se midió des-de el comienzo de la quimioterapia hasta la muer te, la pérdida del seguimiento o la fecha de te_r minación del estudio (1.10.83) fecha en la cual vivían aún 5 pacientes: 4 en el tratamiento I y 1 en el tratamiento II. La Figura 2 muestra las curvas de sobrevi-da para los dos tratamientos separadamente. No se observó diferencia entre las curvas (logrank p = .44) . Debido a que el grupo de casos de muerte temprana constituyó la porción principal de pa-cientes no evaluables para respuesta, se anali-zó la sobrevida sin estos casos, la diferencia entre los dos tratamientos siguió siendo no si¿ nificativa pues para pacientes cuyo tiempo de sobrevida fue mayor de 4 semanas, la prueba del Logrank dio p =-44, Figura 3.1 y para pacientes cuyo tiempo de sobrevida fue mayor de 8 semanas la prueba del Logrank dio p =-34, Figura 3.2. Hubo razones para suponer que la variable medibilidad del tumor influía en la sobrevida de los pacientes. Para eliminar el efecto de eŝ  ta,se agruparon los pacientes en los dos estra-tos de medibilidad; medible y no medible. se 36 FIGURA 2. Comparación de Terapias. Curvas de sobrevida y prueba Logrank. l.0»»o 1 1 1 a.9< 1 1 1 o.s* 1 1 0.7. 1 1 1 1 1 1 t.s* 1 1 1 t.4> 1 1 0.3< 1 1 1 1 1 1 1 1 11 A... B.B*"' i .•. . OVO • . • 0*0 • e . >e *•• o*. 00 éo* ..... M •«0 .1 1 « • • «•ooooooo .. .1 4 00 0 >...0 ••• • •oooo .00 oo o 0 . 0 ..... oo ooooog ü fi 0 « logrank: p = 0.44 /-N ( I ) v_y APOOOOOOOOOOOOOO ft•a• ^ \ OOOOOOOOOOOOOO Z) ** 10 12 14 16 • • • • 18 XX Tratamiento I oo Tratamiento II 37 FIGURA 3.1. Curvas de sobrevida para los dos tratamien tos para los pacientes cuyo tiempo de so-brevida fue mayor de 4 semanas. Mediana: I: 137 (102-209) días 1.0....M II: 171 (108-216) días I «00 I .00 I • (.9* «00 I « I •• I ••• 0.8» oo I I 00. I 00 e.7. ooo I .'O I •• I 00 (,£. oooooooe I a 00 t.s» I .. o I • o ».3' I 00 I .00000 • .4i • o I «...00 I oo o . 1.2. o I I 00 ....................... I oeooooooooooooooooooo |,|« OOOOOOOOOOOOOO ...... I 1 00 • ...i o t I 58 lie ISI 210 250 300 ISO 401 4S0 500 550 Logrank: p = 0.44 X Tratamiento I o Tratamiento II 38 FIGURA 3.2. Curvas de sobrevida para los dos tratamientos para pacientes cuyo tiempo de sobrevida fue mayor que 6 semanas. i.oooooooooM» Mediana I : 181 (122-253) d í a s I o . I •o I I : 182 (166-225) d í a s i.s* I • I 00 I ooo 0.8» •• I •• I OO I «OOOOOOO 0.7. • I 00 I .. o I • O.S» o I oo I •• 1 00 0,S< 00000 I • o I .... I .00 O,4- oo I I ........ I 00 • » . 3 ' I o ..«. I o .. I 0.2« I 00 I ooooooooooooooooooooo I 0.1. OOOOOOOOOOOOOO «.«• I 00 I » o • st too ISO 200 2S0 300 350 401 4S0 SIO SSO t logrank p = 0.34 X Tratamiento I o Tratamiento II 39 comparó la sobrevida para estos dos grupos, pe-ro la diferencia no fué significativa (logrank p -.13), Figura 4.1. Se compararon los tratamien tos en cada uno de estos no encontrándose dife-rencia significativa en ninguno de los dos pues los resultados fueron: medible: Logrank p =,62. Figura 4.2 no medible: Logrank p = ,14. Figura 4.3 En resumen no hubo diferencia significati-va en cuanto a sobrevida ni en cuanto a respues-ta en los tratamientos I y II, lo cual permite concluir que la adriamicina no contribuye favor¿ blemente ni desfavorablemente a aumentar la so-brevida ni a mejorar la respuesta en pacientes con cáncer gastrointestinal. Es posible, sin em-bargo, que se presente di'ferencia en los dos trâ  tamientos en cuanto a efectos secundarios. 40 FIGURA 4.1 a) Comparación de las curvas de sobrevida de pacientes con parámetros medibles y no medibles del tumor. 1.0 0 .9 0.8 0.? 0 . 5 .00 . . 0-logrank: p = 0.13 o . . .. 000 • 00 • • o . ••ooooooo o .. . . 0 0 ... • •oooo . . . . 0 0 0 . . oooo 00 . 00000000000000000.^000000000000000000000000000 o— f 16 18 *-X Medible o No medible 41 FIGURA 4.2 Comparación de las curvas de sobrevida de pacientes con parámetros medibles de tumor. t.l*«a I... 1 a 1 . 1.». ... 1 ooooooo 1 • oo 1 •• t.e» • 1 1 1 1 I 1 • t.s* 1 1 1.4. t.J. 1 1 I.3. 1 1 l.l. 1 1 logrank: p .«• •• ••• ••90 a a« 0 eooooooo • a 00 • a* •• oooo ooooo ••••a 0 aaa 00 • a OO . OOO aaaa OO aa •OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO OOOOOOOOOOOOOO 4 « a 11 12 H = 0.62 U 18 X Tratamiento I o Tratamiento II 42 FIGURA 4.3. Comparación de las curvas de sobrevida de pacientes con parámetros no medibles de turmor. X Tratamiento I o Tratamiento II 43 BIBLIOGRAFÍA Brookmeyer, R. , Crowley, J., A con i ldence I n t e r -va l i o r t h e Median Surv. Time. Biometrics 38, 29-42, 1982. Cox, D.R., Regres¿lon Models and L l i e Tab les , J.R. Stat. Soc. B 34. 187-202, 1972. Geigy, J.R. (editor), Vocumenta Ge lgy , Wissen-schaftliche Tabellen 6a. ed. J.R. Geigy A.G, Basel, 1960. Hollander M., Wolfe, D.A., Nonparametrlc S ta t i s t i ca l Methods , Wiley, New York, 1973. Kalbfleisch, J.D., Prentice, R.L., The S t a t i s t i -c a l Anatysls o i F a l t a r e . Time Vata, Wiley, New York, 1980. * * 44 A P É N D I C E TABLA A1.1. Variables categóricas. Número de pacientes por categorías, para cada tratamiento separadamente y en con]unto.( Entre paréntesis se muestra la estructura porcentualpor tratam lento.) V a r i a b l e " ^ nedibilidad del Tumor Sexo Operación Metástasis Localización Múltiple de Metóstesis Tratamiento medible no medible masculino femenino Billrrow II gastrectomia inoperable laparatomia úlcwa otros hígado pulmón nodos linf local peritoneo otros no 2 más de 2 1 28 (70.0) 12 (30.0) 28 (70.0) 12 (30.0) 11 (30.1) 10 (27.8) 3 ( 8.3) 5 (13.9) 1 ( 2.8) 6 (16.7) 23 (57.5) 16 (40.0) 4 (10.0) 19 (47.5) 9 (22.5) 12 (30.0) 7 (17.5) 24 (60.0) 9 (22.5) II 23 14 25 12 2 6 4 10 1 7 15 13 4 19 11 15 10 16 11 (62.2) (37.8) (67.6) (32.4) ( 6 . 7 ) (20.0) (13.3) (33.3) ( 3 . 3 ) (23.3) (40.5) (35.1) (10.8) (51.4) (29.7) (40.5) (27.0) (43.2) (29.7) TODOS 51 (66.2) 26 (33.8) 53 (68.8) 24 (31.2) 13 (19.8) 16 (24.4) 7 (10.6) 15 (22.7) 2 ( 3.0 ) 13 (19.7) 38 (49.4) 29 (37.7) 8 (10.4) 38 (49.4) 20 (26.0) 27 (35.1) 1 17 (22.1) 40 (52.0) 20 (26.0) I : TRATAMIENTO I : S-FU+BCNU II : TRATAMIENTO II : 5-FU+BCNU+AOM 45 TABLA A. 1.2. Valores de la mediana con un intervalo del 9 5 X , y valores extremos, para las variables cuantitativas, en cada tratamiento separadamente y en conjunto. V a r i a b l e bdadenel momentode la aleatoriedad (Años) apuración (dif. días) Peso(Kg) Oranulocitos WBC Plaquetas Linfocitos I ca tamlen to Mediana Mfn. Máx. Mediana Mediana Min. Méx. Mediana Min. Máx. Mediana Mía Max. Mediana Min. Max. Mediana Mía Max. 1 5z.e (47.9-56.6) 32.1 74.0 187 (37-347) 60.0 (55.0-67.5) 39.0 89.0 5000 (4300-7500) 2900 11600 7900 (700Q-10000: 4000 15500 313 (284-378) 144 850 18000 (1200-2400) 400 4000 II 54.5 (51.4-59.6) 29.3 78.2 36 (28-73) 61.5 (60.0-66.0) 95.0 5450 (4500-6500) 2400 14500 7400 (6700-8500) 3700 29200 304 (261-377) 128 674 1400 (1100-1700) 300 3900 TODOS 53.4 (51.4-56.6) 29.3 78.2 61 (36-191) 61.5 (59.0-65.0) 39.0 95.0 5300 (4700-6100 2400 14500 7600 (7100-8700) 3700 29200 312 (284-357) 128 850 1500 (1200-1800) 300 4000 I : TRATAMIENTO I : S-FU+BCNU II ; TRATAMIENTO II : 5-FU+BCNU+AOM 46 TABLA A. 1.3. Número de pacientes por clínico con respecto o presencié o no de metástasis en el hígado. TOTAL (0+1) Clínica i 1 i 2 3 4 5 1 6 j 7 1 ^ 9 10 i M TOTAL 0 1 4 2 2 1 22 1 4 1 1 -39 1 3 7 3 4 1 13 -3 -3 1 38 ABSOLUTO 4 11 5 6 2 35 1 7 1 4 t 77 PORÍXNTUAL i 5.19 \ 14.28 i i 6.49 i 7.79 1 2.59 i 45.45 1.29 9.09 1.29 5.19 1 1.29 1 • t 100 i 0 : NO PRESENTA METÁSTASIS EN EL HKJADO 1 : PRESENTA METÁSTASIS EN EL HÍGADO 

Un ensayo clínico de la quimioterapia en cáncer métastático del estómago

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Este artículo contiene la comparación de dos tratamientos de quimioterapia de Cáncer metástico del Estomago con respecto a respuesta y sobrevida. Los tratamientos fueron:&#13; I: 5-Fluorouracil (5-FU)-Carmustin (BCNU).&#13; (Tratamiento Standard).&#13; II: 5-Fluorouracil (5-FU)-Carmustin (BCNU)-&#13; Adriamycin (ADM). (Nuevo tratamiento)

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