Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.Introdução
Os medicamentos biológicos têm características distintas dos restantes medicamentos que
tornam o seu perfil de segurança único, requerendo diferentes necessidades de
monitorização. Recentemente, três medicamentos biológicos foram aprovados na área da
oftalmologia.
Objetivo
O objetivo deste estudo é monitorizar a segurança dos medicamentos biológicos oftálmicos
através da identificação e caracterização dos medicamentos biológicos; caracterização do
alvo terapêutico e indicações terapêuticas para as quais estão indicados; identificação da
iatrogenia medicamentosa associada; e identificação dos indicadores de segurança que
permitam monitorizar a segurança do tratamento na prática clínica.
Métodos
A identificação dos medicamentos biológicos foi feita a partir da base de dados Infomed. A
caracterização dos medicamentos e das respetivas indicações terapêuticas foi baseada no
respetivo resumo das características do medicamento (RCM). O estudo da iatrogenia
medicamentosa foi dividido em dois períodos: pré e pós-comercialização. No período précomercialização
foram revistos os ensaios clínicos aleatorizados e controlados (RCT) de fase
III. No período pós-comercialização foram revistos os RCT e os casos de reações adversas
descritos na literatura e analisaram-se as notificações espontâneas suspeitas europeias desde
a data de aprovação de cada medicamento até 31 de maio de 2013.
Resultados
Identificaram-se três medicamentos biológicos indicados em oftalmologia: pegaptanib,
ranibizumab e VEGF Trap-eye. Estes são inibidores do fator de crescimento do endotélio
vascular (VEGF) e estão indicados no tratamento da degenerescência macular relacionada
com a idade (DMI) neovascular, edema macular diabético (EDM) e edema macular
secundário de oclusão do ramo da veia central da retina (ORVCR) e oclusão da veia central
da retina (OVCR).
A percentagem de doentes que sofreu um evento adverso foi elevada. Porém, a proporção
de eventos adversos graves foi baixa. Os eventos adversos oculares foram os mais
frequentes, sendo os mais significativos flocos vítreos, hemorragia ocular, pressão intraocular
(PIO) aumentada, dor ocular e opacidade do vítreo. Eventos adversos como endoftalmite
foram associados ao procedimento de injeção. Não foram identificados eventos adversos
sistémicos significativos. Os eventos adversos tromboembólicos e os relacionados com a
iv
inibição sistémica do VEGF (hipertensão e hemorragia não-ocular) foram numericamente
superiores nos grupos de doentes tratados com os medicamentos em estudo, contudo não
foram significativos.
O estudo dos dados pós-comercialização confirmou a incidência de eventos como PIO
aumentada, dor ocular, hemorragia ocular e endoftalmite; e identificou novos riscos como
rasgaduras do epitélio pigmentado da retina (EPR) e reações de hipersensibilidade.
Parece existir uma relação entre a incidência de alguns efeitos adversos com fatores
intrínsecos ao doente.
Não existem dados que avaliem a incidência de eventos adversos tromboembólicos e os
relacionados com a inibição sistémica do VEGF na prática clínica, nem o impacto desta
terapêutica em longo tempo de latência.
Não foram identificadas orientações sobre monitorização da segurança do tratamento com
estes medicamentos.
Conclusões
Existem efeitos adversos associados ao tratamento com os medicamentos biológicos
oftálmicos que devem ser monitorizados na prática clínica. Devido à falta de orientações na
prática clínica que permitam monitorizar estes, deve ser elaborado um plano de
monitorização da segurança durante o tratamentoIntroduction
Biologics have different characteristics compared with other medicines that contribute to a
unique safety profile, requiring a different approach in their management. Recently, three
biologics were approved for treatment of ophthalmic diseases.
Aim
The aim of this study is to monitor the safety of ophthalmic biologics through the
identification and characterization of them; characterization of therapeutic target and their
therapeutic indications; identification of iatrogenic drug; and identification of safety
parameters to clinical monitoring.
Methods
Biologics were identified through Infomed database. The biologics and their therapeutic
indications characterization were based on their respective summary of product
characteristics (SPC). The study of iatrogenic drug was divided into two periods: pre- and
post-marketing. Randomized and controlled trials (RCT) of phase III were reviewed to study
pre-marketing safety of biologics. To study post-marketing safety, all RCT and case reports
available were also reviewed and, additionally, all European spontaneous reports available
since biologics approval date to 31 may 2013 were analysed.
Results
Three biologics were indentified for treatment of ophthalmic diseases: pegaptanib,
ranibizumab and VEGF Trap-eye.
All of biologics are inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF) and are approved
for treatment of age-related macular degeneration (AMD), diabetic macular edema (DME)
and macular edema secondary to branch retinal vein occlusion (BRVO) and central retinal
vein occlusion (CRVO).
The percentage of patients who suffer an adverse event was high. However, the proportion
of these which was considered serious was low. Ocular adverse events were most frequent
than systemic adverse events, being the most significant vitreous floaters, ocular
hemorrhage, increased intraocular pressure (IOP), ocular pain and vitreous opacity. Some
adverse events such as endophthalmitis were related to injection procedure. None of the
systemic adverse events were significant. Thromboembolic adverse events and those related
with systemic inhibition of VEGF (such as hypertension and non-ocular hemorrhage) were
numerically superior on the biologic treatment group, though they are not significant.
vi
The post-marketing safety study confirmed the incidence of certain adverse events such as
increased IOP, ocular pain, ocular hemorrhage and endophthalmitis; and new safety concerns
were identified such as retinal pigmented epithelial (RPE) tears and hypersensitivity reactions.
The occurrence of some adverse events seems to be related to patient intrinsic factors.
There’s no data available that evaluate the incidence of thromboembolic adverse events and
those related with systemic inhibition of VEGF on clinical practice, neither long-term safety
studies.
No safety management recommendations available for treatment with ophthalmic biologics
were indentified.
Conclusions
There are some adverse effects related to ophthalmic biologics’ treatment that must be
monitored in clinical practice. Due to lack of orientations in clinical practice to monitor
them, it must be done a safety management plan during the treatment with these medicines
