La prise en charge des mélanomes métastatiques a été récemment révolutionnée par la mise sur le marché du Vemurafenib, un inhibiteur de l'oncogène BRAFV600E. Cependant, l'efficacité de ce traitement est limitée par l'apparition rapide de résistances encore mal comprises. Ce travail doctoral a conduit à l'identification d'une nouvelle voie de résistance à cet inhibiteur ainsi qu'aux inhibiteurs de MEK, autre classe d'inhibiteurs nouvellement utilisée dans les mélanomes. En réponse à l'inhibition de la voie Ras/Raf/MEK/ERK (MAPK) par les inhibiteurs de B-Raf ou de MEK, c-Jun est surexprimé et activé, conduisant à la surexpression de la petite GTPase RhoB par activation transcriptionnelle dépendante de la boite iCCAAT de son promoteur. RhoB ainsi induite favorise la survie cellulaire en présence des inhibiteurs via l'activation de la voie AKT. L'inhibition de cette voie c-Jun/RhoB/AKT, par des ARNs interférents ou des inhibiteurs d'AKT potentialise l'efficacité des inhibiteurs de B-Raf et de MEK en induisant l'apoptose. En conclusion, nous avons mis en évidence l'implication de la voie c-Jun/RhoB/AKT dans la résistance au Vemurafenib et démontré l'activité synergique de l'association d'un inhibiteur d'AKT au Vemurafenib. Enfin, nos travaux amènent les arguments moléculaires soutenant le développement des associations d'inhibiteurs de B-RAF/MEK et d'AKT actuellement en cours d'essais cliniques.Melanoma treatment recently met a breakthrough with the approval of Vemurafenib, a BRAFV600E inhibitor. However, its efficiency is limited as patients rapidly develop resistances still misunderstood. This project reveals an original pathway involved in resistance to Vemurafenib and also to MEK inhibitors, another new therapeutic class approved in melanoma. In response to Ras/Raf/MEK/ERK pathway inhibition by B-Raf or MEK inhibitors, c-Jun is overexpressed and activated leading to RhoB overexpression by an iCCAAT box-dependent transcriptional activation. Induced RhoB favors cell survival in response to these inhibitors in an AKT-dependent manner. Inhibition of the c-Jun/RhoB/AKT pathway with siRNA or AKT inhibitors potently increases B-Raf and MEK inhibitors efficiency through apoptosis triggering. In conclusion, we identified for the first time the involvement of the c-Jun/RhoB/AKT pathway in Vemurafenib resistance and demonstrated the synergism of the Vemuranib/AKT inhibitor association. In fact, we demonstrated, at molecular level, the relevance of current clinical evaluation of B-Raf/MEK and AKT inhibitors association
