Pharmacoépidémiologie et pharmacologie sociale des médicaments du diabète de type 2 : des données pharmacodynamiques de base à l'utilisation des bases de données. Etudes du risque de cancer de la vessie associé à la pioglitazone et du risque de pancréatite aigüe associé aux incrétinomimétiques

Abstract

Notre travail est basé sur l'étude de deux événements indésirables associés à des médicaments du diabète de type 2. Premièrement, nous étudions le risque de cancer de la vessie lié à l'utilisation de la pioglitazone. Nous montrons que des erreurs dans la caractérisation de ses propriétés pharmacodynamiques, dans l'interprétation des données animales et dans le rapport de données d'un essai clinique ont pu retarder l'évaluation correcte de ce risque. La synthèse des résultats des différentes méthodes d'évaluation permet de montrer l'existence de ce risque. Deuxièmement, nous étudions la survenue de pancréatites aigues liées à l'utilisation des médicaments utilisant l'effet des incrétines (incrétinomimétiques). Après discussion des éléments pharmacodynamiques, nous présentons une étude réalisée à partir de la Base Nationale de Pharmacovigilance française et une étude de cohorte utilisant la base de données britannique du Clinical Practice Research Database dans laquelle risque de pancréatite aiguë associé à l'utilisation d'incrétinomimétique n'était pas été augmenté par rapport à l'utilisation de sulfonylurées. Nous montrons que l'évaluation du risque médicamenteux nécessite un faisceau d'argument issu de l'utilisation des multiples sources disponibles (données pharmacodynamiques de base, essais cliniques, études des bases de notifications spontanées et études observationnelles sur le médicament). L'analyse des limites méthodologiques et des limites liées aux facteurs sociaux impliqués nous permet de discuter l'évaluation du risque médicamenteux.In this thesis, we examine two adverse reactions associated with drugs used in type 2 diabetes. First, we study the risk of bladder cancer with the use of pioglitazone. We show that characterization of its pharmacodynamic properties, interpretation of animal data and results from a clinical trial were mistaken and could have delayed the correct assessment of this risk. The numerous observational studies are also discussed. The review of data from all assessment methods published during the last 15 years demonstrates the existence of this risk. Second, we study the occurrence of acute pancreatitis associated with incretin-based drugs. After discussing pharmacodynamic issues, we present a study showing a signal of pancreatitis associated with incretin-based drugs in the French National Pharmacovigilance Database. Then, the risk of acute pancreatitis was assessed in a cohort study from the UK Clinical Practice Research Database. Adjusted for several important cofactors, the use of incretin-based drugs was not associated with an increased risk of acute pancreatitis compared to sulfonylureas use. However, these results do not exclude potential chronic pancreatic inflammation or acute pancreatic adverse effects in the long term with incretin-based drugs. These examples allow us to emphasize the importance of basic pharmacodynamic data. We show that risk assessment needs the concordance of studies from all sources of data available (pharmacodynamics data, clinical trials, adverse events database studies and observational studies). We discuss the influence of methodological limits and limits related to social factors on the quality of drug risk studies