Background: p53 è un noto soppressore tumorale che agisce regolando l'apoptosi in risposta al danno cellulare, regolando diversi meccanismi all'interno della cellula, come l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi mitocondriale indipendentemente dalla sua attività trascrizionale. Recentemente sono stati sintetizzati due nuovi composti (ISA27 e SM13), che bloccano l'interazione MDM2-p53 e sono in grado di indurre apoptosi in cellule tumorali p53 wild-type (wt). Inoltre è noto che p53 è attivo nelle lesioni iperplastiche vascolari, nelle quali induce l'apoptosi delle cellule muscolari lisce (VSMC). Lo scopo di questo studio è stato quello di verificare l'efficacia di questi composti in tumori generati da una forma mutata del gene p53 senza attività trascrizionale (p53mt), e se p53 possa essere un target terapeutico per il trattamento di malattie vascolari, alla base delle quali vi è una iperproliferazione delle cellule vascolari
lisce.
Metodi: in vitro è stata valutata l'efficacia dei peptidi in linee cellulari tumorali con il gene p53wt, p53 mutato (p53mt) e p53 knock out (p53ko), e nella linea cellulare
VSMC. Lo studio in vivo è stato eseguito in topi nudi Balb/c.
Risultati: Sia ISA27 che SM13 riducono la proliferazione cellulare ed inducono apoptosi in vitro in cellule p53wt e p53mt, suggerendo che il meccanismo d'azione è p53 dipendente, non avendo alcun effetto nella linea tumorale p53ko, ma è indipendente dall'attività trascrizionale di p53. In vivo, ISA27 e SM13 inducono morte cellulare in
maniera dose dipendente attraverso l'attivazione della via apoptotica mitocondriale. In partiolare SM13 è più efficace di ISA27 nel ridurre la crescita del tumore. Nelle VSMC, il trattamento con SM13 è risultato efficace nel ridurre l'interazione p53/MDM2 ed aumentare i livelli di p53. Inoltre, in queste cellule SM13 inibisce la proliferazione cellulare e la sintesi del DNA ed è in grado in vitro, di indurre apoptosi p53 – dipendente.
Conclusione: Il nostro studio propone SM13 come composto anti-tumorale da utilizzare per il trattamento di tumori p53 dipendenti, anche in assenza di attività trascrizionale p53, e dimostra l'efficacia di SM13 nel ridurre la proliferazione delle VSMC, attraverso l'attivazione di un pathway apoptotico p53-dipendente, suggerendo il suo impiego in malattie vascolari iperproliferative, quali aterosclerosi e restenosi
