Csépány, Tünde

Repository of the Academy's Library

Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.Az intravénás, humán monoklonális infúzióskezelés törzskönyvezéséhez szükséges – kétévig tartó – fázis III. vizsgálatait 2002-ben indítot-ták. Ebben az összefoglalóban a fázis III. vizsgálatután, a törzskönyvezést követôen újraindított nata-lizumab-monoterápia hosszú távú biztonságosságátés hatásosságát a nyílt vizsgálat 240. hetében készí-tett eredményei alapján ismertetjük. Két nagy, fázis III. vizsgálatban tanulmányoztáka natalizumab klinikai hatásait, 2113 beteg bevoná-sával, 120 héten keresztül: az AFFIRM vizsgálat-ban (Nata lizumab Safety and Efficacy in RelapsingRemitting Multiple Sclerosis) placebóval szemben942, RRSM-ben szenvedô betegen; a SENTINELvizsgálatban (Safety and Efficacy of Natalizumabin Combination with Interferon beta-1a in Patientswith Relapsing Remitting Multiple Sclerosis) anatalizumab és IFN-β-1a kombinált kezelést IFN-β-1a-kezeléssel hasonlították össze 1171 RRSM-betegen. 2004-ben a vizsgálatok befejezése elôtt azFDA elfogadta a hatásosság bizonyítását, és a nata-lizumab mint gyógyszer forgalomba került. Néhányhónappal késôbb váratlanul a natalizumabkezeléssúlyos szövôdményeként három progresszív multi-fokális leukoencephalopathia (PML) -esetet fedez-tek fel (egy SM-beteg a SENTINEL vizsgálatban éskét Crohn-beteg másik vizsgálatban). Ezért, 2005-ben a gyártó átmenetileg felfüggesztette az ekkormár a kiterjesztésben (extenzió) lévô, valamennyibetegnél natalizumabkezeléssel folyó vizsgálatot akorábbi eredmények újraértékelése céljából. Azújraértékelés után az FDA és EMA 2006-ban igenaktív gyulladással jellemezhetô RRSM-ben, döntô-en második vonalban, monoterápiában alkalmazvahagyta jóvá a becsült PML-kockázat elfogadhatósá-gát a kezelés hatékonyságával szemben. A gyógy-szer felírását az FDA szigorú, a PML-kockázatotéberen követô, TOUCH (TYSABRI Outreach:Unified Commit ment to Health) program keretébenjavasolta. Ezt a célt szolgálja a jelenleg (Európában,Ausztráliában, Kanadában és Argentínában) zajló,TOP (Tysabri Ob servational Program) nyílt, nem-zetközi vizsgálat is. Az ismételt jóváhagyás idejérea már felfüggesztés szakaszában lévô, korábbannatalizumabbal végzett vizsgálatok betegeinek fel-kínálták a natalizumab ismételt adását a prospektív,egykaros, nyílt, multicentrikus, követéses STRATA(Safety of TYSABRI Re-dosing and Treatment)vizsgálat keretében.Vizsgálati tervA STRATA vizsgálatot két protokollal eredetileg48 hétre tervezték Észak-Amerikában és a világtöbbi részén, melynek célja az volt, hogy az ismé-telt expozíciót követôen olyan betegeken értékeljea natalizumab hatékonyságát, akiket a korábbinatalizumabvizsgálatokból választottak be (1.ábra). Az elsôdleges végpont a hosszú távú hatásértékelése a rokkantság az EDSS-érték függvényé-ben és a relapszusok gyakoriságának változása. Abiztonságosság értékelését a súlyos mellékhatásokmonitorozása, a 6. hónapban a szérumban megha-tározott neutralizáló antitestszint-vizsgálat és azinfúziós/hiperszenzitivitási reakciók monitorozásajelentette. A vizsgálatot 48 hét után 264, illetve480 hétig az Amerikai Egyesült Államokon kívülibetegekre kiterjesztették, az Amerikai EgyesültÁllamokon belül a 24. és 48. hét között leállítot-ták. Az utóbbi esetben a betegeknek lehetôségükvolt, hogy folytassák a kezelést a TOUCH, illetveIdeggyogy Sz 2014;67(7–8):277–279. 277GYÓGYSZERVIZSGÁLATOKA NATALIZUMABKEZELÉS ÚJRAINDÍTÁSA ÉS HOSSZÚTÁVÚ BIZTONSÁGOSSÁGA, HATÉKONYSÁGA SCLEROSISMULTIPLEXBEN A STRATA VIZSGÁLATBAN  Tartalmi összefoglaló. Eredeti megjelenés: Paul O’Connor, Andrew Goodman, Ludwig Kappos, et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab redosing and treatment in the STRATA MS Study. Neurology published online June 4, 2014. doi: 10.1212/WNL.0000000000000541csepany gyogyszer_UJ ISZ TUKOR ALAP.qxd  2014.07.17.  17:46  Page 277Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.a TYGRIS (TYSABRI Global ObservationProgram in Safety) nevû vizsgálatokban. Az alap-vizsgálatokból 1094 beteget választottak be: 356(Észak-Amerika) + 738 (Amerikán kívül). Azalapvizsgálatokban a kezelés: AFFIRM (két évigplacebo vagy natalizumab), SENTINEL (két évignatalizumab + IFN-β-1a vagy IFN-β-1a + place-bo), GLANCE (natalizumab + GA vagy GA + pla-cebo), STARS (natalizumab vagy subcutan IFN-β-1a vagy placebo). A betegek jelentôs része azextenzióban natalizumabot kapott néhány hónapiga felfüggesztésig. A felfüggesztés (extenzió utol-só, STRATA elsô infúziója közötti idô) középide-je 85 hét volt. Ötvenöt beteg naiv, azaz natalizu-mabkezelés-mentes maradt a STRATA-ba lépés-kor. A natalizumabellenes antitest pozitivitása,immunrendszeri károsodás, malignus betegség,allergiás reakció jelenléte kizáró tényezô volt. Az278 Csépány: A natalizumabkezelés újraindítása és hosszú távú biztonságossága, hatékonysága1. ábra. A STRATA vizsgálatba beválasztott betegek korábban részt vettek a sclerosis multiplex natalizumabkezelé-sének alaptanulmányaiban. (Egy részüket az alapvizsgálatokból biztonsági kiterjesztett vizsgálatba választották aSTRATA megkezdése elôtt.) A biztonságosság követése céljából tervezett kiterjesztéses és STARS vizsgálatokat idôelôtt leállították, amikor a natalizumab adagolását önként felfüggesztették. A natalizumab-újraindítás értékelését, aSTRATA vizsgálatot eredetileg 48 hétre tervezték. Észak-Amerika kivételével a STRATA vizsgálatot 264, illetve 480hétre hosszabbították (valójában a STRATA-t 2014. januárban a 360. hét elôtt világszerte leállították). Az amerikaibetegek folytathatták a kezelést a 48. hét után a TOUCH, illetve a TYGRIS nevû vizsgálatokban. Az értékelést a 2012.február 9-én adott utolsó dózist követôen végezték*240. hét, vagy még nem érték el a 240. hetet Nat: natalizumab, Plac: Placebo, IFNB1a: interferon-β-a, im: intramuscularis, sc: subcutan, GA: glatiramer-acetát, Ext: kiterjesztés; ROW: USA-n kívül a világ többi része; STRATA: TYSABRI újraindítás és a kezelés biztonsága; TOUCH: TYSABRI eredményei: egységes elkötelezettségaz egészségért; TYGRIS: TYSABRI globális megfigyelési program biztonságosságbancsepany gyogyszer_UJ ISZ TUKOR ALAP.qxd  2014.07.17.  17:46  Page 278Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.Ideggyogy Sz 2014;67(7–8):277–279. 279értékelést a 240. hétre tervezve, 2012. február 9-énadott utolsó dózist követôen végezték.EredményekÖsszesen 1094 beteget vontak be a vizsgálatba,melybôl 245 beteg (22%) megszakította a kezeléstés 217 beteg (20%) befejezte a vizsgálatot a 24–48.hét között. A megszakítás leggyakoribb okai vol-tak: önkéntes kilépés/a beleegyezés visszavonása(91 beteg, 8%), nemkívánatos események (51beteg, 5%), egyéb okok (49 beteg, 4%), nemjeletkezett/nem volt együttmûködô/költözés (15beteg, 1%), a hatékonyság hiánya (13 beteg, 1%),tartósan natalizumab ellenes antitest pozitivitás (11beteg, 1%), a vizsgáló kizárta a vizsgálatból (11beteg, 1%), vagy halál (3 beteg, 1%). A nemkívána-tos események közül 2012. február 9-ig leggyak-rabban fordultak elô, mely a kezelés megszakításá-hoz vezetettek: az infekció és a parazita okozta fer-tôzés (14 eset, mely a 8 PML-es esetet is jelenti),immunrendszeri betegség (9 eset) és a daganatok (8eset). Az értékelés idején a betegek 56 (1–70) infú-ziót, az alapvizsgálatok részvételét is összegezve 90(4–104) infúziót kaptak. Az elsô 24 hétben 31betegnek (3%) volt a natalizumabellenes antitestjekövetkezetesen pozitív. Az infúziós reakciók gya-korisága 5% (55 beteg) volt az elsô 48 hétben, tüne-tileg leginkább fejfájás és hiperszenzitivitás jelle-mezte, leggyakrabban azoknál, akik az újraindításelôtt csak 1-2 alkalommal kaptak natalizumabot. Asúlyos mellékhatás incidenciája (16%) az alapvizs-gálatokéhoz hasonló volt. 2012. február 9-ig nyolc,2013. augusztus 23-ig 14 PML-esetet diagnoszti-záltak. Valamennyi már hat hónappal a PML felfe-dezése elôtt John Cunningham-vírus (JCV) ellenesantitest pozitív volt. Egyébként a STRATA vizsgá-latban a betegek  67 %-ának legalább egyszer pozi-tív volt a JCV ellenes antitest teszt eredménye. A 14PML-esetbôl öt beteg elôzetesen (36%) immun-szuppresszív kezelésben részesült. A PML 33–91infúziót követôen, korábbi expozícióval együtt34–111 infúziót követôen jelentkezett. A STRA-TA-betegek száma viszonylag kicsi, ezért a PML-esetek további részletes elemzését nem végezték el.A PML incidenciája hasonló a posztmarketing ada-tokhoz. Klinikai állapot, EDSSAddig, amíg az alapvizsgálat kiindulásánál a place-bót és natalizumabot kapó betegek EDSS-pontjanem különbözött, két év után és a felfüggesztéssorán, valamint a STRATA vizsgálat induló vizit-jén az eredetileg placebót kapók EDSS-pontjamagasabb volt, azaz szignifikánsan rosszabb álla-potúak voltak. Az EDSS-pontok 240 hét alatt stabi-lak maradtak, így az eredetileg placebót illetve kez-dettôl natalizumabot kapók értéke szignifikánsankülönbözô maradt. A kiesô betegek (245 beteg)állapota rosszabb volt már a kiindulásnál (EDSS:3,36 vs. 2,87) és rosszabb is maradt (3,45 vs. 2,95)a vizsgálatban maradóknál (632 beteg). Az eredeti-leg placebót kapók közül kevesebben maradtak avizsgálatban (49%), mint a kezdettôl natalizumabotkapók (63%). A vizsgálatban maradt betegekEDSS-értéke: 2,92 volt 14 év betegségtartam(középidô) után, a kiesôké 13 év után 3,45 volt. Arelapszusráta végig alacsony maradt, a 240. hétenalacsonyabb a natalizumabbal kezelt csoportban(0,15 vs. 0,22). A 240. hét végéig a betegek 58%-a(632 beteg) maradt a vizsgálatban.A STRATA vizsgálat III. osztályú bizonyítékot adarra, hogy a natalizumabkezelés hosszú távon stabi-lizálja az EDSS-pontszámot, tartósan csökkenti arelapszusok számát bár növeli a PML kialakulásá-nak a kockázatát. A rövid ideig adott natalizumabújraindítása hosszabb szünet után növeli az immu-nogenitást. A kezeléssel járó PML-kockázat folya-matos éberséget kíván a kontrollok során. Dr. Csépány Tünde PhD, egyetemi docens,Debreceni Egyetem, Neurológiai Klinikacsepany gyogyszer_UJ ISZ TUKOR ALAP.qxd  2014.07.17.  17:46  Page 279

A natalizumabkezelés újraindítása és hosszú távú biztonságossága, hatékonysága sclerosis multiplexben a STRATA vizsgálatban

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Repository of the Academy's Library