Functional dynamics of CD4+Foxp3+ regulatory T cells throughout the progression of type 1 diabetes: lessons learned from the NOD mouse model

Abstract

Type 1 diabetes (T1D) results from the T cell-mediated destruction of the insulin-producing -islets. CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T (Treg) cells have emerged as a central control point in T1D progression. A correlation exists between T1D and T cell hyporesponsiveness at the time of insulitis, which results in a decline in IL-2. A growing body of evidence strongly demonstrates that IL-2 is an important signal for Treg cell competitive fitness. Congenic non-obese diabetic (NOD) mice introgressed with the Idd3B6 genetic interval from non-autoimmune prone strain (C57/BL6) (Idd3B6) exhibit a marked delay in disease incidence, onset and severity relative to wild-type (WT) NOD mice. The candidate gene within the Idd3B6 locus is Il2. Considering the critical role of IL-2 in Treg cell functions, we hypothesized that the Idd3B6 locus confers T1D protection by promoting the survival, function or recruitment of Treg cells. We show that NOD mice succumb to T1D due to a marked age-related decline in the compartment of cycling Treg cells due to IL-2 deficiency, a defect corrected by IL-2 therapy or the Idd3B6 locus. Interestingly, inducible costimulator (ICOS), which is IL-2-dependent, is predominantly expressed by intra-islet resident Treg cells, favors their suppressive functions and maintains production of IL-10, as demonstrated by blockade and genetic ablation studies. Thus, ICOS imprints Treg cells with their suppressive signature phenotype. In contrast to T1D-protected animals, the expression of ICOS in the cycling Treg cell compartment also diminishes with age in WT NOD mice, suggesting that loss of ICOS signals correlates with waning of Treg cell functional potency. ICOS-ligand (ICOS-L) is expressed exclusively within the target organ by dendritic cells (DC) and its expression also declines over time, suggesting bidirectional ICOS/ICOS-L signalling and conditioning between Treg cells and DC. Furthermore, DC from pancreatic sites of NOD mice exhibit differential costimuLe maintien de la tolérance au soi implique des mécanismes centraux et périphériques assurés, notamment, par les cellules régulatrices T (Treg), caractérisées par l'expression de CD25 et Foxp3. Des modifications numériques et/ou fonctionnelles de ces populations cellulaires pourraient être la cause de la rupture de tolérance au soi. Nous avons entrepris l'analyse numérique et surtout fonctionnelle de ces cellules Treg au cours du diabète de type 1 dans le modèle murin "non-obese diabetic" (NOD). Le diabète de type 1 est une maladie autoimmune aboutissant à une destruction totale des cellules bêta des îlots de Langerhans par les cellules T CD4 autoréactives. La prédisposition génétique et les facteurs de risque déclenchent le diabète insulino-dépendant. Les cellules Treg constituent le mécanisme prédominant de suppression contre les cellules T pathogènes. Les résultats tendent à montrer que les cellules Treg déploient leurs fonctions régulatrices, mais qu'elles déclinent avec l'âge. Le nombre de cellules Treg ainsi que leurs fonctions d'inhibition de la prolifération et sécrétion de cytokines inflammatoires des cellules T CD4 effectrices sont altérées chez la souris NOD. Par ailleurs, les défaults numérique et fonctionnel des cellules Treg que semblent présenter ces souris sont restitués pas des variantes alléliques d'IL-2, un facteur essentiel à l'homéostase des cellules Treg, chez la souris congénique résistante au diabète NOD.B6 Idd3. En aval de la signalisation d'IL-2, les résultats dépeignent un rôle préponderant pour la stimulation ICOS dans l'activation des fonctions régulatrices des Treg. De plus, ICOS promeut l'expression de la cytokine immunomodulatrice IL-10, impliqué dans l'amortissement du diabète. La baisse d'ICOS par les cellules Treg coincide avec le diabète, démontrant une relation étroite entre la costimulation ICOS et l'autoimmunité. La stimulation fournie par les cellules dendritiques