Markov modeling of disease progression and mortality

Abstract

Prognostic studies of progression and mortality in different diseases are essential to understand the role of particular prognostic factors and, thus, improve prognosis and ultimately help selecting appropriate interventions. Yet, such studies often face serious limitations of available data and/or of the existing statistical methods. One difficulty concerns separating the effects of putative prognostic factors on different clinical endpoints or “competing events” such as e.g. disease recurrence vs. recurrence-free death, or death due to disease vs. death due to other causes. This issue becomes even more challenging because data sources, such as cancer registries, often record only the date of death but not the cause of death. This can lead to bias in assessing the role of prognostic factors whose impact on the disease-specific mortality is quite different from their impact on all-cause mortality. It is important, therefore, to use methods that can deal accurately and efficiently with both (i) alternative pathways of disease progression, and (ii) unknown causes of death. The aforementioned challenges are addressed by 3 manuscripts. Previous empirical studies have suggested the potential advantages of using multi-state Markov models, over conventional time-to-event methods, to analyze competing risks and multi-state pathways of disease progression. In the 1st paper, I attempted to systematically assess, through a series of simulations, the performance of Markov models in this context and confirmed the accuracy of both point estimates of the regression coefficients and hypothesis tests. On the other hand, Relative Survival regression models have been developed, in the context of single-endpoint time-to-event analyses, to correct the regression coefficients for the unknown causes of death. Yet, no existing statistical model permits simultaneous combination of the advantages of both (i) Markov multi-state modeling, and (ii) Relative Survival. Therefore, in theLes études pronostiques sur l'évolution et la mortalité de certaines pathologies sont essentielles pour comprendre le rôle de certains facteurs pronostiques et ainsi, améliorer le pronostic et finalement aider dans le choix des interventions thérapeutiques appropriées. Jusqu'à présent, les études de ce type ont été souvent confrontées à d'importantes limitations dans les données et/ou les méthodes statistiques disponibles. Une des difficultés concerne la discrimination, pour un même facteur pronostique, de ses effets sur différents critères cliniques ou événements concurrents, comme la récidive de la maladie vs le décès sans récidive, ou le décès dû à la pathologie vs le décès dû à d'autres causes. Ce problème devient d'autant plus important que les sources de données, comme les registres, enregistrent souvent uniquement la date de décès mais pas la cause. Ceci peut conduire à des biais dans l'évaluation du rôle des facteurs pronostiques dont l'effet sur la mortalité spécifique dû à la pathologie est différent de celui sur la mortalité toutes causes confondues. Il est donc important d'utiliser des méthodes qui puissent prendre en compte correctement à la fois (i) les différentes évolutions possibles de la pathologie et (ii) l'absence de la connaissance de la cause de décès. Les problèmes méthodologiques mentionnés précédemment sont traités dans 3 articles. Les études empiriques précédentes ont suggéré des avantages potentiels à utiliser les modèles multi-états de Markov à la place des modèles de survie conventionnels dans l'analyse des risques compétitifs et des différentes phases possibles d'évolution d'une pathologie. Le premier article tente d'évaluer méthodiquement, à l'aide de simulations, les performances des modèles de Markov dans ce contexte et confirme l'exactitude à la fois de l'estimation des coefficients de la régression et des tests d'hypothèse. D'un autre coté, les mo