The effect of radiotherapy in aminoglycoside ototoxicity and noise induced hearing loss

Abstract

Background: Radiotherapy remains a vital component in treatment protocols for patients with head and neck cancers. While some radiation-induced complications are transient, sensorineural hearing loss is characterized as late and permanent. To date there are no studies assessing the effect of fractionated radiotherapy on sensorineural hearing loss using an animal model. Moreover, the combined effect of radiotherapy and other hearing stressors such as aminoglycoside ototoxicity or acoustic trauma have not been delineated.Objective: The purpose of the present thesis is to characterize the relationship between radiotherapy dosage and the time course of possible hearing loss, to examine the relationship between radiotherapy and Gentamicin induced ototoxicity and to examine the relationship between radiotherapy and noise induced hearing loss.Methods: First, a unilateral fractionated radiotherapy scheme was used to examine the effect radiotherapy in an in vivo animal model. Second, a 10-day Gentamicin treatment was administered subcutaneously (40 mg/kg/day or 80 mg/kg/day). Third, Animals were exposed to acoustic trauma by a continuous pure tone of 6 kHz at 120 dB SPL for 60 minutes bilaterally. Outcome measures included auditory brainstem responses assessed at baseline, throughout and after treatments, distortion of production of otoacoustic emission and post-mortem cochlear morphology using light and scanning electron microscopy.Results: Radiation induced sensorineural hearing loss is permanent, dose dependent and caused by an initial sensorial damage followed by an important neural component primarily responsible for its progression. A syngersitic effect was identified with both low and high doses of Gentamicin and radiotherapy. Ears subjected to radiation did not show a delay in recovery after the noise exposure. However, morphology results of cochleae suggested synergistic damage to auditory hair cells that were not detected by auditory testing. Conclusion: The results of this thesis prove that previous exposure to radiotherapy in the temporal bone region can develop hearing loss long after the end of treatment, therefore long term follow ups in clinical and audiology settings are strongly recommended. Furthermore, cochleae previously exposed to radiotherapy are more susceptible to aminoglycoside ototoxicity and the damages associated with acoustic trauma. This raises an important concern for aminoglycoside treatments of patients with previous radiation exposure and highlights the importance of protecting the ears of these patients to future potential stressors such as acoustic trauma.Avant-propos: La radiothérapie demeure un composant majeur dans les protocoles de traitements chez les patients atteints de cancers au niveau de la tête et du cou. Alors que la plupart des complications causées par la radiothérapie sont temporaires, la perte d’audition sensorielle elle, est tardive et définitive. À ce jour, aucune étude n’a abordé les effets de la radiothérapie fractionnelle sur la perte de l’ouïe sensorielle sur un modèle animal. De plus, la combinaison des effets qu’engendrent la radiothérapie et d’autres stimulis auditifs tels que l’ototoxicité des aminoglycosides ou des traumatismes acoustiques n’a pas été reportée dans la littérature scientifique.Objectif : L’objectif de cette thèse vise à définir la relation entre différents dosages radiothérapeutiques et le lapse de temps pouvant s’écouler avant une éventuelle perte d’audition. Aussi, cette thèse examinera la corrélation entre la radiothérapie et l’ototoxicité provoquée par Gentamicine en plus d’examiner le lien entre la radiothérapie et la perte d’ouïe provoquée par quelconque traumatisme sonore.Méthodologie : D’abord, un traitement unilatéral radiothérapeutique en fractions a été utilisé pour examiner les effets de la radiothérapie sur un model animal. En second lieu, durant 10 jours consécutifs, un traitement sous-cutané de Gentamicine (40 mg/kg/jr or 80 mg/kg/jr) a été administré au cobaye. Enfin, les animaux ont été exposés à un traumatisme sonore entrainé par un son continuel de 6 kHz à 120 dB SPL pour 60 minutes bilatéral. Les mesures d’évaluation des résultats étaient calculées selon les réponses auditives du tronc cérébral mesurées au début, pendant et à la fin des traitements, la distorsion de production d’émission otoacoustique, post-mortem morphologie cochléaire utilisant la microscopie optique ainsi que la microscopie électronique à balayage.Résultats : La perte auditive causée par la radiothérapie est permanente. Le dégrée de perte auditive varie selon le dosage administré. Elle résulte d’un traumatisme au niveau sensoriel de l’ouïe. Les dommages engendrés par ce traumatisme évoluent ensuite au niveau cérébral, ce dernier étant responsable de sa progression. Un effet de synergie combinant la radiothérapie et la Gentamicine à forte et faible dose a été identifié. Les oreilles exposées à la radiothérapie n’ont pas démontré un délai de reprise des fonctions auditives suite à un traumatisme sonore. Par contre, les résultats histologiques des cochlées révèlent un dommage des cellules ciliées auditives non détecté par les testes auditifs.Conclusion : Les résultats provenant de cette thèse prouvent qu’avoir été exposé à des traitements de radiothérapie au niveau de la tête et du cou peuvent entrainer des déficiences auditives, et ce, longtemps après la fin des traitements. Pour ce, des suivis en clinique et en audiologie à long terme sont fort recommandés. De plus, les cochlées exposées à la radiothérapie sont plus susceptibles à l’ototoxicité causé par des aminoglycosides ainsi que les traumatismes sonores