Depression and hippocampal volume in the aging brain: an epidemiological investigation

Abstract

Background: Magnetic resonance imaging (MRI) studies have reported that patients with depression have smaller hippocampal volume (HcV) than healthy controls. However, the temporality of this association is unresolved. Two main hypotheses are proposed to explain the depression-HcV relationship. The neurotoxicity hypothesis suggests that HcV atrophy results from biological and neurochemical alterations that accompany depression and stress; an alternative hypothesis is that reduced HcV could be a susceptibility factor for depression. Disentangling the temporality of the depression-HcV atrophy relationship is of particular interest in older adults as it can help unravel the complex processes underlying aging-related cerebral, cognitive, and mood changes. Research objectives: The overall aim of this thesis was to examine the two main hypotheses on the temporal relationship between depression and HcV atrophy in a population-based sample of older adults; the specific objectives were: 1) To assess whether history of previous depression and more proximal depressive symptoms are related to HcV atrophy; 2) To estimate the association between life-course socioeconomic position (SEP), as a proxy for increased stress, and HcV atrophy; 3) To examine whether HcV atrophy is associated with subsequent depressive symptoms. Study population: Data come from the Three-City-Dijon-MRI cohort, a prospective population-based French cohort of older adults (n=1328, age=65-80 years) who were followed biennially for over ten years and who had two cerebral MRI scans, at baseline and four-year follow-up. Manuscript 1- Examining the neurotoxicity hypothesis: We estimated the association between history of previous depression and proximal depressive symptoms (Center for Epidemiologic Studies-Depression (CES-D) scale) and both baseline HcV and rate of HcV atrophy. We found that baseline depressive symptoms were associated with smaller HcV in women; in contrast, history of depression and more proximal depressive symptoms were associated with faster HcV atrophy in women but not in men. Our findings also showed that treatment for depression was associated with slower HcV atrophy in men and women. Manuscript 2- Life-course SEP and HcV atrophy: To further explore the neurotoxicity hypothesis and its implication that stressful conditions may contribute to HcV atrophy, we examined the relationships of SEP with HcV and HcV atrophy using three life-course SEP models: (i) the sensitive/critical-period model which focused on SEP at three periods over the life-course: childhood SEP (parental education), early-adulthood SEP (participants’ education), and mid-life SEP (participants’ socioprofessional attainment); (ii) life-course cumulative SEP; and (iii) social-mobility of life-course SEP trajectories. Childhood and early-adulthood SEP were not related to HcV outcomes. Participants with lower socioprofessional attainment in mid-life had smaller HcV and faster HcV atrophy. Results also suggested that cumulative low SEP and disadvantageous SEP trajectories over the life-course were associated with faster HcV atrophy. Manuscript 3- Exploring the hypothesis that HcV atrophy is a susceptibility factor for depression: We used linear mixed-models to estimate the associations between rate of HcV atrophy and (i) average-over-follow-up depressive symptoms (CES-D scores) measured biennially over the subsequent six years and (ii) change in depressive symptoms. Results indicated that, in women, faster HcV atrophy was associated with more average over-follow-up depressive symptoms and with worsening of symptoms over the two subsequent years. No association was detected in men. Conclusion: Our findings suggest a complex and bi-directional relationship between HcV atrophy and depressive symptoms in women but not in men. The results also highlight the role for stress-related experiences (previous depression and lower SEP) in explaining some of the variability in HcV atrophy at older age.Contexte: Des études d’imagerie par résonance magnétique (IRM) ont observé que les patients atteints de dépression ont des volumes de l’hippocampe (VHc) réduits. Cependant, la temporalité de cette relation n’est pas connue. Deux hypothèses sont proposées: l’hypothèse de neurotoxicité suggère que l’atrophie du VHc est le résultat des dérèglements biologiques qui accompagnent le stress et les épisodes dépressifs; une autre hypothèse suggère que l’atrophie hippocampique contribue à la susceptibilité aux épisodes dépressifs. Une meilleure compréhension de la temporalité de la relation entre la dépression et l’atrophie du VHc est particulièrement importante chez les personnes âgées pour améliorer les connaissances sur les relations entre les modifications cérébrales, les performances cognitives, et les symptômes dépressifs au cours du vieillissement. Objectifs: Le but de cette thèse est d’examiner les deux hypothèses sur la temporalité de la relation dépression-atrophie hippocampique chez les personnes âgées. Les objectifs sont d’analyser: 1) les relations entre les antécédents de dépression, ainsi que les symptômes dépressifs récents, et l’atrophie hippocampique; 2) l’association entre le statut socioéconomique (SSE) au cours de la vie (indicateur de conditions stressantes) et l’atrophie hippocampique; 3) la relation entre l’atrophie hippocampique et les symptômes dépressifs subséquents. Population de l’étude: Les projets sont basés sur l’étude des Trois-Cités-Dijon-IRM, une étude de cohorte prospective de personnes âgées (n=1328, âge=65-80) suivies pendant plus de 10 ans et ayant 2 examens par IRM (à l’inclusion et 4 ans de suivi). Manuscrit 1- Une étude de l’hypothèse de neurotoxicité: Nous avons estimé les associations entre les: (i) antécédents de dépression et (ii) symptômes dépressifs plus récents (Center for Epidemiologic Studies-Depression CES-D scale) et: a) le VHc et b) le taux annuel d’atrophie du VHc. Chez les femmes, le VHc était uniquement associé aux symptômes dépressifs mesurés en même temps que le VHc. Les antécédents de dépression et les symptômes dépressifs récents étaient associés à une atrophie du VHc accélérée chez les femmes. Le traitement contre la dépression était associé à une atrophie plus lente chez les hommes et les femmes. Manuscrit 2- SSE et atrophie hippocampique: Afin d’évaluer l’hypothèse de neurotoxicité, nous avons aussi examiné les relations entre le SSE au cours de la vie et le VHc et l’atrophie du VHc suivant: (i) le modèle de la période critique/sensible évaluant le SSE durant des périodes spécifiques: pendant l’enfance (niveaux d’études des parents), au début de l’âge adulte (niveau d’études des participants), et en âge adulte (niveau socioprofessionnel des participants); (ii) le modèle des effets cumulatifs du SSE; et (iii) le modèle des trajectoires socioéconomiques. Les participants ayant un niveau socioprofessionnel plus bas avaient des VHc plus petits et une atrophie du VHc accélérée. Le cumul de SSE défavorable et les trajectoires socioéconomiques désavantageuses au cours de la vie étaient liés à un taux d’atrophie plus rapide. Manuscrit 3- Une étude de l’hypothèse que l’atrophie du VHc contribue à la dépression: En utilisant des modèles mixtes linéaires, nous avons examiné les associations entre l’atrophie du VHc et: (i) les symptômes dépressifs (CES-D) mesurés tous les 2 ans sur une période de 6 ans suivant la mesure de l’atrophie; (ii) les changements de ces symptômes. Chez les femmes, une atrophie hippocampique accélérée était associée à une augmentation des symptômes dépressifs subséquents et à une aggravation des symptômes au cours des 2 années suivantes. Conclusion: Les résultats suggèrent que la relation entre les symptômes dépressifs et l’atrophie hippocampique est complexe et bidirectionnelle chez les femmes et que les expériences reliées au stress (antécédents de dépression et SSE défavorable) sont associées à une atrophie hippocampique accélérée chez les personnes âgées