Role of translation deregulation in tumor development and progression

Abstract

Translation initiation of mRNAs is regulated by the PI3K/Akt/mTOR signalling pathway through the eukaryotic initiation factor (eIF)4F complex that consists of eIF4E, the cap-binding protein, eIF4A, an RNA helicase that unwinds complex secondary structures of mRNA 5’ UTRs, and eIF4G, a scaffolding protein that binds eIF4E and eIF4A. Disrupting eIF4F complex activity can be oncogenic and can modulate chemosensitivity. We took advantage of potent and inducible shRNAs targeting eIF4E and small-molecule inhibitors of eIF4A to study the role of eIF4F in transgenic and xenograft breast cancer models, as well as in the Eμ-Myc lymphoma model. We showed that suppression of eIF4F delayed breast cancer progression, onset of associated pulmonary metastasis in vivo and breast cancer cell invasion and migration in vitro, along with a decrease in the translation of metastasis-related mRNAs. These results indicate that eIF4F is an important contributor to tumor maintenance and progression programs in breast cancer. In Eμ-Myc lymphomas, we found that suppression of eIF4F activity in pre-malignant pre-B/B cells leads to a delay in tumor onset, reduction in pre-B/B cell population, increased apoptosis, and cell cycle arrest, along with a decrease in the levels of eIF4E-responsive targets. These effects appear to be tumor specific, since eIF4F suppression impact on the organismal level was well tolerated and completely reversible. These results indicate that eIF4F is a key Myc client that represents specific susceptibility to tumor cells. Taking advantage of the genetic targeting approach, we showed that transient eIF4E suppression can protect from hair loss induced by cyclophosphamide treatment in vivo, through preventing the chemotherapy-induced apoptosis in the hair follicles. Our work strongly suggests that targeting the eIF4F pathway may be of therapeutic benefit in cancer treatment.L’initiation de la traduction des ARN messagers (ARNm) est contrôlée par la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR via le complexe d’initiation eIF4F qui comprend eIF4E, une protéine liant la coiffe des ARNm, eIF4A, une hélicase qui déroule les structures secondaires localisées dans la region 5’ non-traduite des ARNm, et eIF4G, une protéine dite d’échaffaudage qui interagit avec eIF4E et eIF4A. La perturbation de l'activité cellulaire du complexe eIF4F peut avoir des conséquences oncogéniques en plus de moduler la chimiosensibilité des cellules cancéreuses. Nous avons utilisé des ARN interférants inductible (ARNi) qui ciblent eIF4E ainsi que des molécules inhibitrices de l’activité d’eIF4A pour étudier le rôle oncogénique d’eIF4F dans des modèles de souris transgéniques et des xénogreffes du cancer du sein humain, ainsi que dans le modèle de lymphomes Eμ-Myc. Nous avons montré que la suppression d’eIF4F chez la souris retarde la progression du cancer du sein, l'apparition des métastases pulmonaires et l'invasion et la migration des cellules cancéreuses in vitro, avec une diminution de la traduction des ARNm associés à la métastase. Ces résultats indiquent qu’eIF4F contribue de manière importante au maintient et à la progression des tumeurs du cancer du sein. Dans les lymphomes Eμ-Myc, nous avons constaté que la suppression de l'activité d’eIF4F dans les cellules pré-B/B pré-malignes conduit à un retard dans l'apparition des tumeurs, une réduction de la population des cellules pré-B/B, une augmentation de l’apoptose cellulaire, et un arrêt du cycle cellulaire, ainsi une diminution dans les niveaux de protéines dont l’expression est contrôlée par eIF4E. Ces effets semblent être spécifiques aux tumeurs, puisque la suppression d’eIF4F au niveau de l’organisme est bien tolérée et complètement réversible. Ces résultats indiquent qu’eIF4F est régulé par l’oncogène MYC qui est un gène dont les cellules cancéreuses sont particulièrement dépendantes. Finalement, profitant de l'approche de ciblage génétique, nous avons montré que la suppression transitoire d’eIF4E protège contre la perte de cheveux induite par la chimiothérapie (cyclophosphamide) in vivo, en empêchant l'apoptose induite par ce traitement dans les follicules pileux. Notre travail suggère fortement que cibler la voie eIF4F peut présenter un avantage thérapeutique dans le traitement du cancer