LKB1 and AMPK negatively regulate the Warburg effect in cancer

Abstract

Many of the common mutations in cancer affect key metabolic signaling pathways. These mutations promote altered cellular metabolism (Hanahan and Weinberg, 2011). This change in metabolism, termed the "Warburg Effect" describes the phenomenon where many cancer cells preferentially use aerobic glycolysis for energy production, despite an adequate oxygen supply. This change in metabolism supplies both the necessary energy and biosynthetic intermediates for proliferation, and confers a selective growth advantage for cancer cells. AMP-activated protein kinase (AMPK) is an evolutionarily conserved central regulator of cellular metabolism and energy homeostasis. Under conditions of energetic stress, AMPK is activated by its upstream kinase LKB1, and initiates a number of biological pathways aimed at preserving cellular energy levels. In addition, AMPK is situated in a signaling cascade of tumour suppressors, its specific role in cancer remains controversial. The work in this thesis characterizes the energy sensing LKB1-AMPK pathway in regulating tumor metabolism. Specifically, the role of AMPK in suppressing MYC-driven tumourigenesis, as well as its negative regulation of the Warburg effect is examined. We further address the previously unidentified role of LKB1 loss in cancer metabolism. In both studies, these metabolic phenotypes were driven by the normoxic stabilization of HIF1α. Mechanistically, we demonstrate that this stabilization is due to chronically elevated levels of mitochondrial ROS in the absence of AMPK. We conclude that LKB1 and AMPK negatively regulate the Warburg effect in cancer.Parmi les mutations qui sont fréquemment présentes dans les cancers, un grand nombre affecte des voies clés de la signalisation métabolique, ce qui provoque généralement une altération du métabolisme cellulaire (Hanahan and Weinberg, 2011). Cette modification du métabolisme, appelée «l’effet Warburg», correspond à un phénomène au cours duquel de nombreuses cellules cancéreuses utilisent de manière préférentielle la glycolyse aérobie afin de produire de l’énergie, et ce malgré un approvisionnement suffisant en oxygène. Ce phénomène permet de fournir l’énergie et les intermédiaires biosynthétiques nécessaires à la prolifération, conférant ainsi un avantage de croissance sélectif aux cellules cancéreuses. La kinase activée par l’AMP (AMPK) est une protéine conservée au cours de l’évolution et qui détient un rôle central dans la régulation du métabolisme cellulaire et l’homéostasie énergétique. LKB1 est la kinase présente en amont d’AMPK et l’active en réponse à des conditions de stress énergétique. Etant donné qu’AMPK se situe aussi dans la cascade de signalisation des suppresseurs de tumeurs, le rôle précis qu’il joue dans le cancer reste controversé. Le travail présenté dans cette thèse caractérise le rôle de la voie de signalisation, LKB1/AMPK dans la régulation du métabolisme cancéreux. Plus précisément, les rôles de la protéine AMPK dans la répression de la tumorigénèse initiée par MYC et de l’effet Warburg sont examinés plus en détails. Nous abordons aussi les conséquences de la perte de LKB1 sur le métabolisme cancéreux, mécanisme qui n’était pas connu au départ. Au cours de ces deux études, les phénotypes métaboliques observés résultent de la stabilisation de HIF-1α dans des conditions de normoxie. Nous démontrons que les mécanismes de cette stabilisation impliquent une augmentation chronique des niveaux de dérivés réactifs de l'oxygène provenant de la mitochondrie en réponse à l’absence d’AMPK. Finalement, nous concluons que les protéines LKB1 et AMPK régulent de manière négative l’effet Warburg au cours du cancer