Prediction of focal epileptic seizures using intracerebral electroencephalography

Abstract

Many patients with drug-resistant epilepsy are in need of alternative therapeutic approaches. Seizure prediction in these patients opens the door to new approaches of seizure management and control. A device based on seizure prediction that warns the patient of an impending seizure or that silently intervenes to prevent its occurrence may significantly decrease the burden of epilepsy. Such a device should have a sufficient performance and reliability to be clinically useful. Seizure prediction using EEG has proven to be possible but the levels of performance and the statistical proof of predictive power has long been questioned. A fundamental requirement for any seizure prediction method is to prospectively demonstrate a better than chance prediction performance.This thesis investigates original EEG features for seizure prediction in mesial temporal lobe epilepsy. The goal is to design and develop a seizure prediction method clinically useful to drive responsive interventions in seizure control devices. The goal of the thesis is achieved in three main steps; investigation of discriminability between preictal and interictal states in intracerebral EEG, development of a seizure prediction method, and investigation of its improvement. In the first step, a novel approach to EEG feature extraction is presented. Motivated by growing evidence of the involvement of high frequency EEG activity in mechanisms of epilepsy, high-frequency bands are robustly analysed to extract EEG features. State-similarity measures quantifying the similarity between states underlying EEG epochs and a reference state underlying the immediate preictal epoch are then derived from the EEG features plane. By using discriminant analysis, these measures demonstrated a statistically significant difference between preictal and interictal epochs in a subset of channels and frequency bands.Based on the framework of features extraction and the state-similarity measure derivation developed in the first step, a seizure prediction method is described. The method is optimized in a patient-specific fashion during the training phase whereby the parameters of the discriminant analysis based classifier, the channels and the frequency bands leading to the highest predictive performance are selected. Following the guidelines for developing new seizure prediction methods, the testing and validation of the method are carefully carried out to demonstrate prospective above-chance predictive power. The sensitivity and specificity of the method are evaluated for a range of seizure prediction horizons so that its usefulness in different applications can be assessed. The method achieved above-chance prediction in 7 of 17 (~41%) patients with clinically practical levels of sensitivity and specificity. A correlation between history of status epilepticus and seizure predictability was found in these patients.The third and final step is the enhancement of the seizure prediction method. This is performed by first analysing the predictive power of novel measures quantifying the property of scale invariance in the intracerebral EEG and then using these measures as features in the seizure prediction method. The combination of scale invariance and state similarity features resulted in a significant improvement in seizure predictability and a remarkable increase in the specificity. For seizure prediction horizons above 25 min, the improved prediction method achieves on average 81% sensitivity, less than 0.12 false predictions per hour, and a proportion of time under warning less than 25% in 13 of 17 patients (~76%). As a future step towards clinical application, the proposed prediction method should be prospectively tested on large datasets of intracerebral EEGs from patients with mesial temporal lobe epilepsy. Its application to other forms of focal epilepsy is conceivable but will require revisiting the training procedure and re-evaluating its performance and statistical validity.Certains patients atteints d’épilepsie réfractaire ont besoin de nouvelles approches thérapeutiques. La prédiction des crises chez ces patients ouvre la porte à de nouvelles approches de gestion et de contrôle des crises. Un dispositif basé sur la prédiction des crises avertissant le patient d’une crise imminente ou intervenant discrètement pour l’empêcher de se produire pourrait réduire d’une façon significative le fardeau associé à l’épilepsie. Des preuves démontrant la possibilité de prédire des crises à partir de l’EEG existent, mais les niveaux de performance et la preuve statistique d’un pouvoir de prédiction ont longuement été débattus.Cette thèse présente des caractéristiques originales de l’EEG pour la prédiction des crises en épilepsie du lobe temporal médial. Le but est de concevoir et développer une méthode de prédiction de crises cliniquement utile, permettant de commander des interventions sur demande dans des dispositifs de contrôle des crises.Le but de la thèse est accompli en trois étapes principales: étude de la discriminabilité entre les états préictal et interictal dans l’EEG intracérébral, développement d’une méthode de prédiction des crises, et investigation de son amélioration. Dans la première étape, une approche originale pour l’extraction des caractéristiques de l’EEG est présentée. Des mesures de similarité d’états quantifiant la similarité entre les états représentant des époques d’EEG et un état de référence représentant l’époque immédiatement preictale sont alors dérivées dans le plan des caractéristiques de l’EEG. A l’aide d’une analyse discriminante, ces mesures ont montré une différence statistiquement signifiante entre les époques préictales et interictales dans un sous-ensemble de canaux et de bandes de fréquence.Sur la base des techniques d’extraction des caractéristiques EEG et des mesures de similarité d’états développées dans la première étape, une méthode de prédiction des crises est présentée. La méthode est optimisée individuellement pour chaque patient dans la phase d’apprentissage. En suivant les directives proposées pour le développement de nouvelles méthodes de prédiction des crises, le test et la validation de la méthode sont soigneusement effectués pour démontrer un pouvoir de prédiction prospectif et supérieur à la prédiction par hasard. La sensibilité et la spécificité de la méthode sont évaluées pour un ensemble d’horizons de prédiction de crises pour estimer son utilisation possible dans diverses applications. La méthode montre une prédiction supérieure à celle du hasard chez 7 des 17 patients (~41%), avec des niveaux de sensibilité et de spécificité cliniquement applicables.La troisième et dernière étape concerne l’amélioration de la méthode. Cela est effectué en analysant le pouvoir prédictif de mesures originales quantifiant la propriété d’invariance d’échelle dans le l’EEG intracérébral puis en utilisant ces mesures comme caractéristiques dans la méthode de prédiction des crises. La combinaison des caractéristiques d’invariance d’échelle et de la similarité d’états a significativement amélioré la prédictibilité des crises et a remarquablement augmenté la spécificité. Pour des horizons de prédiction de crises au-delà de 25 min, la méthode améliorée atteint une sensibilité moyenne de 81%, un taux de fausses prédictions inférieur à 0.12/h et une proportion de temps sous avertissement inférieure à 25%, chez 13 des 17 patients (~76%).Dans le cadre d’une application clinique, la méthode de prédiction proposée devrait être, dans une étape ultérieure, testée d’une façon prospective sur des données plus larges d’EEGs intracérébraux de patients atteints d’épilepsie médiale temporale. Son application à d’autres formes d’épilepsie focale est concevable mais nécessitera une révision de la procédure d’apprentissage et une reévaluation de sa performance et de sa validité statistique