The effect of systemic administration of sclerostin antibodies in a mouse model of distraction osteogenesis

Abstract

Distraction osteogenesis (DO) is a surgical technique widely used to treat complex orthopaedic conditions. One limitation of this technique is the long period the external fixator needs to be left in place until the newly form bone is completely consolidated. This might lead to significant morbidities in terms of persistent pain, risk of pin tracts infection and negative psychological impact on patients and their families. Although the use of sclerostin antibodies (Scl-Ab) has shown promising results to enhance bone repair in various animal models, its effect in DO remains to be determined. We hypothesized that the systemic administration of Scl-Ab can accelerate bone regeneration in a mouse model of DO. A total of 110 mice were randomized to saline versus Scl-Ab injection groups. After DO surgery in the right tibiae, mice were injected intraveounsly once weekly with Scl-Ab (100mg/kg) versus saline (0.1 ml). Mice were sacrificed at four time points, day 11 (mid-distraction phase), day 17 (end of distraction), day 34 (mid-conslidation) and day 51 (end of conslidation). Radiographic (Faxitron), microstructural (μCT), and qualitative histological analysis were performed for the lengthened tibiae at all time points. In addition, biomechanical testing was performed at day 34 and 51. Micro-CT results showed an increase of bone volume in the Scl-Ab treated group at day 11 (P=0.009) when compared to the saline group. A trend toward increase bone volume was observed in the Scl-Ab groups at day 17, 34 and 51 (P>0.05). Histological results showed predominately presence of chondrocytes and fibrocartilages in Scl-Ab group at day 11 when compared to the saline group. Radiographic bone scores were higher in the Scl-Ab treated groups at all time points with P=0.04 at day 11. Biomechanical analysis revealed a trend toward higher values of ultimate force and work to ultimate point in Scl-Ab treated groups at day 34 and 51 (P>0.05) when compared to the saline groups. In conclusion, our data demonstrate the benefits of Scl-Ab on acceleration of bone regeneration and suggest its potential utility in clinical situations to reduce the treatment period with an external fixator during DO procedures.La distraction osseuse (DO) est une technique chirurgicale largement utilisé pour traiter des conditions orthopédiques complexes. Une des limites de cette technique est le temps que le fixateur externe doit être laissé en place jusqu'à l'os nouvel soit complètement consolidé. Cela pourrait conduire à des comorbidités significatives en termes de douleur persistante, augmenter le risque d’infection des broches et l'impact psychologique négatif sur les patients et leurs familles. Sclerostin, est une glycoprotéine sécrétée qui interagit avec la protéine liée à la lipoprotéine receptor-5 (LRP5) et inhibe la voie de signalisation Wnt intracellulaire, ce qui conduit à une diminution de l'activité de la formation osseuse par les ostéoblastes. Lorsque Sclerostin est inactivée, la formation osseuse est donc stimulée. Nous émettons l'hypothèse que l'administration systémique d'anticorps sclérostine (Scl-Ab) peut accélérer la régénération osseuse dans une modèle de souris de la DO. Un total de 110 souris ont été randomisés à injections salées contre les groupes d'injections Scl-Ab. Après la chirurgie DO dans la tibia droit, les souris ont reçu une injection une fois par semaine avec Scl-Ab intraveineuse (100 mg / kg) par rapport à une injection de solution saline (0,1 ml). Les souris ont été sacrifiées à quatre points differents, dans le jour 11 (phase mi-distraction), 17 jours (fin de la distraction), 34 jours (mi-conslidation) et à 51 jours (fin de conslidation). L'analyse radiographique (Faxitron), de la microstructure (μCT), et histologique qualitative ont été effectuées aux tibias allongé à tous les points de temps. Aussi, les tests biomécaniques ont été réalisée au jour 34 et 51. Les résultats de Micro-CT ont montré une augmentation du volume osseux dans le groupe traité Scl-Ab à 11 jours (p = 0,009) par rapport au groupe de solution saline. Une tendance vers le volume augmentation osseuse a été observée dans les groupes Scl-Ab au jour 17, 34 et 51 (P> 0,05). Les résultats histologiques ont montré principalement la présence de chondrocytes et fibrocartilages dans le groupe Scl-Ab à 11 jours par rapport au groupe de solution saline. Les scores radiographiques de remplissage osseous étaient plus élevés aux groups avec Scl-Ab à tous les points de temps avec P = 0,04 au jour 11. L’analyse biomécanique révélé une tendance vers des valeurs plus élevées de force ultime et le travail à point ultime aux groupes avec Scl-Ab à 34 jours et 51 (P> 0,05) par rapport aux groupes avec salins. En conclusion, nos données démontrent les avantages de Scl-Ab sur l'accélération de la régénération osseuse et suggère son utilité potentielle dans des situations cliniques afin de réduire la période de traitement avec un fixateur externe au cours des procédures DO