The clinical implications of the survival pathway in prostate cancer

Abstract

Prostate Cancer (PCa) is the second leading cause of cancer death in North Americanmen. The heterogeneity of the disease, along with the imperfection of the current prognostic determinants is a challenge to physicians who are unable to discriminate indolent cancers from those that will become life-threatening. Previous work has identified 3 molecular subtypes of PCa that correlated with clinical behaviour, and found the PI/AKT pathway genes to be up-regulated in metastatic samples compared to primary ones. Copy number alteration analysis on this group of patients showed frequent 16p13(PDPK1) genomic amplification and the 10q23 (PTEN) deletion. PDK1 activates thePI/AKT survival pathway, while PTEN inhibits it. In this study, we report for the first time the detection of the 16p13.3 (PDPK1) genomic gain in lymph node metastasis and their matched primary samples, in castration- resistant prostate cancer, and in unmatched primary prostate cancer samples. This localized gain was enriched in advanced disease compared to primary prostate cancer, and associated with high Gleason grade and high preoperative PSA levels, pointing its potential prognostic value. In vitro, we characterized a role for PDK1 in PCa cells motility, a crucial process in metastasis. This finding supports the idea of a role for the 16p13.3 (PDPK1) gain in PCa progression towards a more aggressive disease, and makes PDK1 a potential therapeutic target in patients with aggressive PCaLe cancer de la prostate (CaP) est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes nord-américains. L'hétérogénéité de la maladie, ainsi que l'imperfection des déterminants pronostiques actuels, constitue un défi pour les médecins qui sont incapables de distinguer les cancers indolents de ceux qui progresseront pour devenir mortels. Une étude antérieure a identifié 3 sous-types moléculaires de cancer de la prostate qui corrèlent avec le comportement clinique, et a rapporté une augmentation dans l'expression des gènes de la voie de signalisation PI/AKT dans les échantillons métastatiques, comparé aux cancers primaires. L'analyse des altérations génomiques dans ce groupe de patients a montré que l'amplification génomique 16p13 (PDPK1)et la délétion 10q23 (PTEN) sont fréquentes. PDK1 active la voie de survie PI /AKT, tandis que PTEN l'inhibe. Dans cette étude, nous rapportons pour la première fois la détection du gain génomique 16p13.3 (PDPK1) dans les métastases et de leurs échantillons appariés primaires, dans des spécimens de cancer de la prostate résistants à la castration, et dans des tumeurs primaire non-métastatiques. Le niveau de gain augmente dans les échantillons de stade avancé, soulignant ainsi une possible valeur pronostique. In vitro, nous avons caractérisé le rôle de PDK1 dans la motilité des cellules du cancer de la prostate, un processus essentiel à la métastase. Cette constatation appuie l'idée d'un rôle joué par le gain génomique 16p13 (PDPK1) dans la progression du cancer de la prostate vers une maladie létale, et rend PDK1 une cible thérapeutique potentielle chez les patients avec un cancer agressif