Synaptic incorporation of GluA1-containing AMPA receptors during memory processes

Abstract

It is generally understood that modifications in synaptic strength are the basis for learning and memory and that the strength of a synapse is largely governed by the abundance and distribution of synaptic receptors, especially alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptors (AMPA receptors), which mediate most of the fast synaptic transmission in the brain. GluA1-containing AMPARs are incorporated into the synapse following activity and posttranslational modifications to the carboxyl-terminus affect which proteins interact with the receptor and determine whether the receptor is inserted or removed from the synapse. In vitro research has discovered that the phosphorylation of three serine residues contained on the carboxyl-terminus (Ser 818, Ser-831 and Ser-845) regulates GluA1 synaptic incorporation; however, in vivo research investigating the relative importance of these phosphorylation sites on long-term memory formation is currently limited to knock in studies.To block the interactions between these phosphorylation sites and their binding partners in an inducible, temporally sensitive manner, we infused interference peptides containing these residues during consolidation and reconsolidation. We hypothesized that if the synaptic incorporation of GluA1 containing AMPA receptors is required for memory formation, and if this incorporation required the residues contained on the interference peptide, we would see an impairment in long-term memory expression when the peptide was infused at the time of training, or at the time of retrieval.Infusing the interference peptide GluA1-CT, containing Ser-831 and Ser 845, 1 hour before auditory fear conditioning produced no impairment in memory expression 24 hours later. However, infusing the interference peptide GluA1-MPR, containing Ser-818, 1 hour before training did produce an impairment in memory expression 24 hours later. We did not observe an impairment in long-term memory expression when both peptides were infused 1 hour before memory reactivation.Il est généralement accepté que les modifications de la force synaptique sont à la base de l'apprentissage et la mémoire et que la force d'une synapse est largement régie par l'abondance et la distribution de récepteurs synaptiques, en particulier de récepteurs alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4- isoxazole propionate (récepteurs AMPA), qui interviennent dans la plupart des transmissions synaptiques rapides dans le cerveau. Les récepteurs AMPA contenant la sous-unité GluA1 sont incorporés dans la synapse suite à son activation et des modifications post-traductionnelles de l'extrémité carboxy-terminale influencent quelles protéines interagissent avec le récepteur et détermine si le récepteur est inséré ou retiré de la synapse. Des recherches in vitro ont découvert que la phosphorylation de trois résidus sérine contenus sur l'extrémité carboxy-terminale (Ser-818, Ser-831 et Ser-845) régie l'incorporation synaptique de GluA1; cependant, les recherches in vivo étudiant l'importance de ces sites de phosphorylation sur la formation de la mémoire à long terme est actuellement limitée à des études utilisant des « knock in ». Pour bloquer les interactions entre ces sites de phosphorylation et de leurs partenaires de liaison de manière inductible et temporellement sensibles, nous avons infusé des peptides d'interférence contenant ces résidus lors de la consolidation et la reconsolidation. Nous émettons l'hypothèse que si l'incorporation synaptique des récepteurs AMPA contenant GluA1 est nécessaire à la formation de la mémoire, et si cette incorporation exige les résidus contenus dans le peptide d'interférence, nous verrions une déficience dans l'expression de mémoire à long terme lorsque le peptide a été infusé au moment du conditionnement ou du rappel du souvenir.L'infusion du peptide d'interférence GluA1-CT, contenant les sérines Ser 831 et Ser-845, 1 heure avant le conditionnement de peur auditive n'a produit aucune altération dans l'expression de mémoire 24 heures plus tard. Cependant, l'infusion du peptide d'interférence GluA1-MPR, contenant la sérine Ser-818, 1 heure avant le conditionnement a produit une déficience dans l'expression de mémoire 24 heures plus tard. Nous n'avons pas observé d'altération dans l'expression de mémoire à long terme lorsque les deux peptides ont été infusés 1 heure avant la réactivation