Von Proteindomänen zu Wirkstoffkandidaten - Naturstoffe als Leitstrukturen für das Design und die Synthese von Substanzbibliotheken

Abstract

Die Kombinatorische Chemie hat sich bei der unermüdlichen Suche nach kleinen Molekülen, die die Funktion von Proteinen beeinflussen und letzlich zu neuen Medikamenten führen sollen, als eine sehr wirkungsvolle Methode profiliert. Entgegen der ursprünglichen Erwartung, dass große Substanzbibliotheken zu einer großen Anzahl an Treffern und neuen Leitstrukturen führen, hat sich gezeigt, dass die biologische Relevanz, das Design und die Diversität einer Substanzbibliothek von wesentlich größerer Bedeutung sind. Da die Gesamtheit der denkbaren chemischen Verbindungen unendlich groß ist, stellt sich die Frage nach biologisch validierten Startpunkten für das Bibliotheksdesign. Die Natur selbst gibt eine Antwort: Naturstoffe wurden durch die Evolution darauf selektioniert, an Proteine zu binden. Ergebnisse aus der Strukturbiologie und Bioinformatik belegen, dass die Anzahl an unterschiedlichen Proteinfamilien und Faltungstypen begrenzt ist. Diese strukturelle Selbstbeschränkung der Natur kann für das Design von biologisch relevanten Molekülen genutzt werden, die sich von an die Proteindomänen bindenden Naturstoffen ableiten lassen. Die Fortschritte bei der organischen Festphasensynthese ermöglichen es nun, kombinatorische Substanzbibliotheken auf der Basis komplexer Naturstoffe aufzubauen. Es sollten daher durch die von Naturstoffen inspirierten kombinatorischen Synthesen Leitstrukturen mit höherer Trefferquote und besserer Qualität auffindbar sein