1病例简介患者,男,45岁,因反复头痛半个月,发热6 d,呕吐2 d入院。入院诊断为隐球菌性脑膜炎,既往无慢性肝脏及胆道疾病史,无其他基础疾病史。入院时肝功能:血清丙氨酸氨基转移酶(AlAnInE AMInO TrAnSfErASE,AlT)22 u·l-1,天冬氨酸氨基转移酶(ASPArTATE AMInO TrAnSfErASE,AST)11 u·l-1。初始

孙洲亮

李彦萍

郭锦辉

Xiamen University Institutional Repository

·药物不良反应与不良事件·氟康唑注射液致肝功能异常 1 例李彦萍1，孙洲亮1，郭锦辉2( 1． 厦门大学附属第一医院药学部，厦门 361000; 2． 新乡医学院第一附属医院药学部，卫辉 453100)关键词 氟康唑; 肝功能异常; 不良反应中图分类号 Ｒ978． 1; Ｒ95 文献标识码 B 文章编号 1004－0781( 2015) 07－1540－021 病例简介患者，男，45 岁，因反复头痛半个月，发热 6 d，呕吐 2 d 入院。入院诊断为隐球菌性脑膜炎，既往无慢性肝脏及胆道疾病史，无其他基础疾病史。入院时肝功 能: 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 ( alanine aminotransferase，ALT ) 22 U· L－1，天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶( aspartate amino transferase，AST) 11 U·L－1。初始给予注射用两性霉素 B 脂质体 10 mg+5%葡萄糖注射液500 mL，qd，静脉滴注; 氟胞嘧啶片 1 g，qid，po。第 2天加用 氟 康 唑 注 射 液 ( 辉 瑞 投 资 有 限 公 司，规 格:100 mL∶200 mg，批号: A434203 ) 200 mg 静脉滴注，bid。连用 6 d 后复查肝功能，ALT 884 U·L－1，AST604 U·L－1。体检: 患者无发热、腹痛、恶心等，皮肤巩膜无黄染，肝区无叩痛。乙肝表面抗原、丙肝抗体、甲肝抗体、戊肝抗体及相关免疫指标均正常，怀疑为药物性肝损害，氟康唑注射液所致可能性大。立即停用氟康唑注射液，继续使用注射用两性霉素 B 脂质体和氟胞嘧啶片，并加用多烯磷脂酰胆碱注射液、异甘草酸镁注射 液、双 环 醇 片。入 院 第 9 天 复 查 肝 功 能: ALT447 U·L－1，AST63 U·L－1。之后肝功能逐渐恢复正常( 表 1) ，直至出院。2 讨论本例患者既往无慢性肝病史，本次入院所患疾病无肝损害倾向，入院时肝功能正常，入院第 7 天发现重度肝功能异常，不伴胆红素升高。对氟康唑与该患者肝功能异常的关联性进行评价，考虑很可能是由氟康唑注射液引起，具体分析如下:①患者用药前肝功能正常，用 药 第 7 天 发 现 ALT、AST 明 显 升 高，停 药 后收稿日期 2014－10－20 修回日期 2014－11－15作者简介 李彦萍( 1984－) ，女，福建厦门人，主管药师，学士，研究方向: 临床药学。E-mail: 12onetwo@ 163． com。通信作者 孙洲亮( 1974－) ，男，福建厦门人，副主任药师，硕士，研 究 方 向: 医 院 药 学。电 话: 0592 － 2137007，E-mail:sunzhouliang@ 126． com。表 1 患者肝功能指标变化情况 U·L－1时间 ALT AST第 1 天 22 11第 7 天 884 604第 9 天 447 63第 14 天 247 90第 26 天 57 422 d，ALT、AST 下降幅度＞50%，这些变化与氟康唑的使用有合理的时间先后关系。②《马丁代尔药物大典》明确指出: 氟康唑常见不良反应为导致 ALT 和AST 升高。③有类似的氟康唑致肝损害的报道［1-3］。④患者既往无慢性肝脏及胆道系统疾病史，检查排除肝炎、自身免疫性肝病等。⑤氟胞嘧啶片、注射用两性霉素 B 脂 质 体 虽 也 有 引 起 肝 功 能 异 常 的 相 关 报道［3-4］，但患者停用氟康唑后继续使用这两种药物，肝功能逐渐恢复正常，排除其引起的肝功能异常。⑥合用的其他药物，如甘油果糖注射液、氯化钾缓释片、氯丙嗪片等均未见引起药物性肝损害的报道。氟康唑是三唑类第 3 代抗真菌药，主要排泄途径为肾脏，接近 80% 以原型从肾脏排泄，高度选择性地抑制真菌依赖的细胞色素 P450酶，但大剂量使用时，对人体的 P450 酶也有影响［1］。目前，氟康唑对肝功能损害机制还不清楚，动物实验研究［5］表明，氟康唑的肝脏毒副作用与应用剂量和时间相关，随着剂量和时间增加，细胞毒性有所增加。虽然氟康唑的肝脏毒性小，但本例患者病情危重，氟康唑在肝脏代谢 20% 就可能会产生很强的肝脏毒性。根据药物性肝损害治疗原则，一旦诊断明确，原则上应停用可疑药物和可能导致肝损伤的合并用药，并防止重新给予引起肝损害的药物。该患者实验室检查主要为转氨酶显著升高，未见胆红素升高，未见皮肤巩膜黄染等肝损害症状，引起肝功能异常的可疑药物有氟胞嘧啶片、注射用两性霉素 B 脂质体和氟康唑注射液。但前 2 种药物是患者隐球菌性脑膜炎治疗中的主要药物，·0451· Herald of Medicine Vol. 34 No. 11 November 2015无其他更好的替代药物。此时为防止肝功能进一步损害，先停最可疑和停药对患者治疗影响最小的药物氟康唑，同时给予保肝治疗。氟康唑停用后第 2 天复查肝功能，转氨酶大幅下降，停药后第 19 天肝功能恢复正常，确定该患者转氨酶升高与氟康唑有关。在临床使用过程中，医护人员应重视氟康唑所致肝功能损害，若出现肝功能异常，应及时停药，减少不良反应，促进临床安全、合理用药。参考文献［1］ 吴妙燕，吕迅羽，何梅凤． 氟康唑不良反应的文献分析［J］． 中国实用医药，2011，6( 12) : 34－36．［2］ 庄启州． 氟康唑不良反应文献分析［J］． 医药导报，2011，30( 11) : 1530－1532．［3］ 白艳，李悦，刘斌，等． 抗真菌药肝毒性的文献计量学分析［J］． 药物不良反应杂志，2014，16( 3) : 134－138．［4］ 陈荣华，张晓娟，梁丽杰，等． 伏立康唑与两性霉素 B 治疗急性淋巴细胞白血病真菌感染的临床疗效分析［J］． 中华医院感染学杂志，2014，24( 14) : 3450－3452．［5］ 王春梅，张建，李建新，等． 氟康唑对老年危重患者肝功能影响的临床研究［J］． 山东医药，2011，51( 52) : 46－47．DOI: 10． 3870 / j． issn． 1004-0781． 2015． 11． 034拉莫三嗪致高敏综合征 2 例何心，许静，王珊珊，徐进( 南京医科大学附属南京儿童医院药学部，南京 210008)关键词 拉莫三嗪; 抗癫药物高敏综合征中图分类号 Ｒ971． 6; Ｒ969 文献标识码 B 文章编号 1004－0781( 2015) 11－1541－021 病例介绍患者 1，女，9 岁，体质量 26 kg。因服用拉莫三嗪后发热伴皮疹 2 d，于 2013 年 9 月 10 日入院。患儿 2年前在当地医院确诊为癫，之后一直服用托吡酯片。10 余天前患儿突然抽搐，1 d 内抽搐 2 次。表现为双眼凝视，四肢抖动，口吐白沫，呼之不应。在当地医院抢救治疗，加服拉莫三嗪片( 三金集团湖南三金制药，规格: 25 mg，批号: 130301) 12． 5 mg，bid( 初始剂量) 后出院。4 d 前增加至 25 mg，bid，1 d 前患儿开始发热( 当时未测体温) ，次日凌晨患儿体温升至 39 ℃，面部出现红色斑丘疹，渐加深呈暗红色，迅速波及全身，皮疹渐融合成片，伴瘙痒。我院门诊予“葡萄糖酸钙、维生素 C、地塞米松、炎琥宁”静脉滴注治疗后收治入院。患儿既往有口服卡马西平过敏史。入院体检: 体温36． 8 ℃，脉搏 88 次·min－1，呼吸 20 次·min－1。全身皮肤及颜面部见暗红色斑丘疹，呈充血性，部分融合成片，疹间有正常皮肤，口唇干燥皲裂，口腔黏膜充血明显，未见 溃 烂，咽 红。血 生 化、血 常 规 基 本 无 异 常，收稿日期 2015－01－22 修回日期 2015－02－25作者简介 何心( 1987－) ，女，江苏南京人，药师，硕士，从事临床药学工作。电话: 025－83117533，E-mail: hexin19870422@ 163． com。通信作者 徐进( 1968－) ，男，江苏南京人，副主任药师，从事医院药学工作。电话: 025－83117223，E-mail: xujin_cn@ 163．com。尿常规、大便常规未见异常。诊断: 抗癫药物高敏综合征 ( anticonvulsant hypersensitivity syndrome，AHS ) 、癫。入院以后停用拉莫三嗪，给予 5% 葡萄糖注射液100 mL+甲泼尼龙 100 mg，qd; 5% 葡 萄 糖 注 射 液100 mL+葡 萄 糖 酸 钙 0． 5 g，qd; 5% 葡 萄 糖 注 射 液100 mL+维生素 C1 g 及 5% 葡萄糖注射液 100 mL+西咪替丁 0． 1 g，qd，静脉滴注。同时给予马来酸氯苯那敏片 3 mg，bid，po。2013 年 9 月 13 日患儿体温正常，全身皮肤及颜面部可见陈旧性暗红色斑丘疹，部分融合成片，疹间有正常皮肤，无新发皮疹，口唇干燥皲裂较前好转。甲泼尼龙剂量减半，其余抗过敏治疗继续。治疗过程中患儿病情逐渐好转，甲泼尼龙剂量每隔 3 d减半，直至改为泼尼松口服后减停。2013 年 9 月 19日患儿皮疹基本消退，无其他特殊不适，出院。患者 2，女，11 岁，体质量 31 kg，因皮疹 6 d 于2013 年 11 月 1 日入院。患儿既往有癫病史，丙戊酸钠抗癫治疗控制欠佳，1 个多月前加用拉莫三嗪( 葛兰素史克，批号: ZJ044，规格: 50 mg) 12． 5 mg，bid( 初始剂量) ，6 d 前将拉莫三嗪剂量调整为早 25 mg、晚 12． 5 mg 口服后出现皮疹，初局限于手足心，立即停药，皮疹无减轻，渐加重，颜面、手足、躯体可见较多红色皮疹，疹间皮肤正常，伴瘙痒，咽红，舌体溃烂。在我院门诊予氨曲南、地塞米松治疗后收治入院。患儿既往无食物、药物过敏史。入院体检: 体温38． 2 ℃，脉搏·1451·医药导报 2015 年 11 月第 34 卷第 11 期

氟康唑注射液致肝功能异常1例

http://dspace.xmu.edu.cn/bitstream/handle/2288/123543/%e6%b0%9f%e5%ba%b7%e5%94%91%e6%b3%a8%e5%b0%84%e6%b6%b2%e8%87%b4%e8%82%9d%e5%8a%9f%e8%83%bd%e5%bc%82%e5%b8%b81%e4%be%8b.pdf?sequence=1&isAllowed=y

氟康唑注射液致肝功能异常1例

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