目的:建立环孢素A在重症肌无力患者中的群体药动学模型,了解影响环孢素A代谢的显著影响因素。方法:回顾性搜集82例服用环孢素A的重症肌无力患者的91个血药浓度及其相关资料,利用SPSS软件和逐步回归法分两次建立群体药动学模型,运用内部验证法对模型进行验证。结果:最终所得模型为Ln(Cl/F)=-4.418+1.598Ln(HGB)+0.008W,表明患者的体质量(W)及血红蛋白(HGB)含量对环孢素A在重症肌无力患者体内的代谢影响较大,模型对血药浓度的预测值与实测值误差为15.96%。结论:用SPSS软件和逐步回归法建立的群体药动学型有一定的预测能力,可以用于指导临床给药,并且在样本量增大时,模型会逐渐完善,此法简单易行,值得推广

吴小枫

孙健姿

张晓菲

童卫杭

罗静

陈慧

马萍

高文静

Xiamen University Institutional Repository

101 149.[ 8] Kim HP, Morse D, Ch oi AMK. Heat sh ock proteins: newkeys to the development of cytoprotect ive therapies[ J ] . ExpertOpinion on T herap eut ic Target s, 2006, 10( 5) : 759 769.[ 9] Latchman DS. H eat sh ock proteins and cardiac protect ion[ J] .Cardiovascular Research, 2001, 51( 4) : 637 646.[ 10] Lakshm ikut tyamm a A, Selvak umar P, Sh arma RK. Interaction betw een h eat sh ock protein 70 kDa and calcineurin in cardiovascular s ystem s ( Review ) [ J] . Int J Molecular Med, 2006;17( 3) : 419 423.[ 11] Torigoe Y, Takahashi N, Hara M , e t al . Adr enomedullin Improves Cardiac Expression of H eat Sh ock Protein 72 and T oleran ce against Is chemia/ Reperfusion Injury in Insulin Res istant Rats [ J] . E ndocrinology, 2009, 150( 3) : 1450 1455.[收稿日期] 2010 01 01[作者简介] 马萍,女,硕士,副主任药师,电话: 010 66343257, E mail: maping691009@126. com环孢素A在重症肌无力患者中的群体药动学模型的建立马萍1,吴小枫2,童卫杭1, 罗静1,陈慧1, 张晓菲1, 高文静1, 孙健姿1( 1 . 中国人民解放军第二炮兵总医院, 北京100088 ; 2 .厦门大学医学院药学系, 福建 厦门 361005 )[摘要] 目的:建立环孢素 A 在重症肌无力患者中的群体药动学模型, 了解影响环孢素 A 代谢的显著影响因素。方法: 回顾性搜集 82 例服用环孢素 A 的重症肌无力患者的 91 个血药浓度及其相关资料,利用 SPSS 软件和逐步回归法分两次建立群体药动学模型, 运用内部验证法对模型进行验证。结果:最终所得模型为 Ln( Cl/ F) = - 4 . 418+ 1 . 598 Ln( H GB) + 0 . 008W, 表明患者的体质量( W)及血红蛋白( H GB)含量对环孢素 A 在重症肌无力患者体内的代谢影响较大, 模型对血药浓度的预测值与实测值误差为15. 96%。结论:用 SPSS 软件和逐步回归法建立的群体药动学型有一定的预测能力, 可以用于指导临床给药, 并且在样本量增大时,模型会逐渐完善, 此法简单易行,值得推广。[关键词] 环孢素 A; 重症肌无力;群体药动学[中图分类号] R931. 7 [文献标识码] A [文章编号] 1001 5213( 2011) 05 0382 03Population pharmacokinetics of cyclosporine in patients with myasthenia gravisMA Ping1 , WU Xiao feng2 , TONG Wei hang1 , LU O Jing1 , CHEN Hui1 , ZHANG Xiao hui1 , GAO Wenjing1 , SU N Jian zi1 ( 1. The PLA Second A rt illery g ener al hospital, Beijing 100088, China; 2 . Pharmacy department, Medica lColleg e, Xiamen Univer sity , Fujian Xiamen 361005, China)ABSTRACT: OBJECTIVE T he a im of this study is to establish a populat ion pharmacokinetic ( PPK) model of cy clospor ine inpatients w it h myasthenia g rav is. METHODS Spar se data of cyclospo rine serum concentr ations from 82 patients with myasthenia gr avis in our ho spit al wer e co llected and investig ated by SPSS prog ram. RESULTS The final model w as: Ln( Cl/ F ) =- 4 . 418+ 1 . 598Ln( HGB) + 0 . 008W, showing that hemog lobin ( H GB) and weight( W) had very significant effect on cyclo spo rine serum concentr ations. CONCLUSION T he PPK model of cy clospor ine in patients w ith myasthenia g rav is w as successfully established w ith the use of SPSS prog ram. I t will be valuable to facilitate indiv idualized dosage r eg imens.KEY WORDS:cyclospor ine A ; myasthenia gr avis; populat ion pharmacokinet ics环孢素 A( cyclosporine A, CsA )是一种新型的强效免疫抑制剂, 可逆地作用于 T 淋巴细胞, 可有效抑制异体排斥反应, 临床上广泛用于器官移植患者[ 1] 。近年来,随着环孢素的广泛使用,发现又有很多新的用途, 如用于治疗自身免疫性疾病如重症肌无力[ 2]。对全身型重症肌无力, 用抗胆碱酯酶药亦不能控制病情的患者, 用环孢素治疗可使肌力情况明显改善[ 3]。然而,由于环孢素治疗窗窄,具有肝肾毒性及诱发产生淋巴瘤等不良反应, 且其吸收和代谢受患者的疾病状态、器官移植类型、年龄、合并用药及食物等各种因素影响,其生物利用度存在较大个体差异[ 4],因此需进行治疗药物监测( T DM )。群体药动学 ( populat ion pharmacokinet ics,PPK)即是将经典药动学与统计学原理相结合,使用临床零散的血药浓度数据及患者的相关资料, 建立药动学参数群体值的统计学模型,结合 Bayes 反馈法,较准确地求出个体参数,评价影响血药浓度的主要因素,优化个体给药方案,使 TDM 更切合临床实际需要 [ 5]。随着群体药动学的发展, 免疫抑制剂的剂量调节从以前的经验水平上升到理论水平, 应用群体药动学方法得到患者个体的药动学参数, 从而进行剂量的调整已成为目前免疫抑制剂 TDM 发展382 中国医院药学杂志 2011年第 31卷第 5期 C hin Hosp Pharm J, 2011 M ar, Vol 31, No. 05的趋势[ 6] 。目前国内群体药动学研究尚处于起步阶段,已报道的环孢素 A 的 PPK 研究大多是肾移植患者中的环孢素 A 的 PPK 研究, 尚无关于重症肌无力患者的环孢素 A的 PPK研究的报道。本研究旨在通过SPSS 软件和逐步回归法建立环孢素A 在重症肌无力患者中的表观清除率的群体模型, 找出重症肌无力患者中环孢素血药浓度的显著影响因素,估算个体表观清除率的值,进而可预测环孢素的血药浓度,为临床个体化给药提供参考。1 材料与方法1. 1 病例来源 回顾性搜集从 2007年 4月 2010年 4月在中国人民解放军第二炮兵总医院的 82例重症肌无力患者的 91个血药浓度数据,及其相关资料,包括患者 ID号, 年龄、性别、体质量、给药剂量、谷草转氨酶( AST )、谷丙转氨酶( ALT )、总胆红素( T B)、血尿素氮 ( BU N)、血肌酐 ( SCR)、白蛋白( ALB)、血红蛋白 ( H GB)、红细胞( RBC )、白细胞( WBC)、红细胞压积( HCT)、碱性磷酸酶( ALP) ,是否糖尿病,是否高血压等。其中男性 56例, 女性 26例,年龄 4~ 76岁,平均( 41 22 )岁, 体质量( 62 . 517 . 6) kg, 糖尿病患者 10例, 高血压患者 11例。1. 2 药品、仪器与软件 环孢素 A(商品名:田可胶囊,华北制药集团新药研究开发有限责任公司, 规格: 50 mg /粒) ;全自动荧光偏振免疫分析仪(型号:T DxFlx )、MTX抗体和荧光 MT X试剂盒为美国雅培生产;统计学软件采用 SPSS 11 . 5。1. 3 血样采集和测定 早晨空腹取静脉血 2~ 3mL,分离血浆, 然后用 MT X 试剂盒 (美国雅培公司) ,在快速血药浓度测定仪(美国雅培公司 T DxFLx 荧光偏振免疫分析仪)上测定 MTX浓度。1. 4 数据处理与模型的建立1. 4. 1 数据处理 用 Excel记录下患者的血药浓度值及年龄, 性别,体质量及各生化检验值,是否患高血压,是否患糖尿病等信息。其中男性设为 1 ,女性设为 0。利用公式( 1) :Cl/ F=DCss( 1)将与每个采样点相对应的血药浓度 C (稳态谷浓度) 和给药剂量 D 及给药间隔代入公式,即可计算出此时患者的表观清除率。根据李中等 [ 7]的报道取 Ln值,可将非线性数据线性化的作用, 因此对Cl/ F 和 A ST、A LT、T B、BUN、SCR、ALB、HGB、RBC、WBC、HCT、ALP 等生化检验值取 Ln 值, 进行线性化处理。1. 4. 2 模型的建立 应用 SPSS 11. 5统计软件,以Ln( Cl/ F)为因变量,年龄, 性别,体质量及生化检验值的自然对数值等其他信息为自变量, 用多重性回归法中的逐步回归法对数据进行分析, 得到回归方程式, 即为环孢素 A在重症肌无力患者中的表观清除率的群体模型。第一次建模采用了 50 例患者 54个血药浓度数据及患者相关的信息包括患者 ID号、年龄、性别、体质量、给药剂量( D )、谷草转氨酶( AST)、谷丙转氨酶( ALT)、总胆红素 ( T B)、尿素氮( BUN)、血肌酐( SCR)、红细胞压积( H CT )、碱性磷酸酶( ALP)、是否糖尿病, 是否高血压。第二次建模是在第一次建模数据的基础上,添加了 32例患者 37个血药浓度数据,共 82例患者 91个血药浓度数据, 而且添加了白蛋白( A LB) , 血红蛋白( HGB) ,红细胞( RBC) ,白细胞( WBC) ,红细胞压积( HCT)、碱性磷酸酶( ALP)等生化检测值。2 结果2. 1 最终回归模型 应用 SPSS 多重线性逐步回归法对数据进行统计学分析, 第一次所得回归模型为:Ln( Cl/ F)= 3 . 015+ 0. 469Ln( BUN)结果显示环孢素表观清除率与血尿素氮( BU N)有关( P< 0. 05)。第二次建模回归模型为:Ln( Cl / F)= - 4. 418+ 1. 598Ln( HGB) + 0. 008W结果显示环孢素表观清除率与血红蛋白( HGB)、体质量( W)有关( P< 0. 05 )。2. 2 验证模型 采用内部验证法, 即利用模型计算建模组的 Ln( Cl/ F )值, 再应用公式( 1 )可得血药浓度的预测值,与观测值比较。计算出每个采样点的预测误差百分比 ( PE% ) 和绝对误差百分比 (PE% ) [ 8] ,以判断模型的精密度。PE% = ( Cpji– IPREDij) / IPREDijPE% = Cpji– IPREDij / IPREDij根据以上公式计算预测值与观测值之间的误差。第一次建 模的 ( PE%) 和 ( PE% ) 值 分别为56. 08% 和 71. 17% 第二次建模的 ( PE% ) 和 (PE% )值分别为15 . 96% 和48 . 29%。结果表明,第二次所建的模型误差较第一次所建模型小, 预测能力较强。3 讨论在群体药动学的研究方法中, NONMEM 是国际上应用最广泛的 PPK的研究软件,可以将固体效应因素和随机效应因素统一考察,功能强大, 得到美国 FDA 认可[ 9]。但软件复杂, 需要专人操作, 成本较高, 目前尚不适合普通医院临床工作者使用。而李中等 [ 7]应用普通统计学软件 SPSS,用多重线性回383中国医院药学杂志 2011年第 31卷第 5期 Chin Hosp Pharm J, 2011 Mar, Vol 31, No. 05归法建立表观清除率的群体模型, 所得模型有良好的预测能力, 可以为临床个体化给药提供参考。该方法操作简单,成本低,便于普通医院临床工作者使用。本研究采用 SPSS 软件中的多重线性逐步回归法建立重症肌无力患者中的环孢素 A 的群体药动学模型。本研究所得的最终模型为 Ln ( Cl/ F ) =- 4. 418+ 1. 598Ln ( HGB) + 0. 008W, 证明影响重症肌无力患者中环孢素 A 血药浓度的显著影响因素是体质量( WT)和血红蛋白( HGB)。环孢素是强脂溶性药物, 脂肪可提高环孢素的吸收率, 因此肥胖者常呈较高的血药浓度[ 10], 也就是说, 体质量与环孢素的血药浓度呈正相关。环孢素广泛分布于所有血液组分, 吸收后 60% ~ 70% 被血细胞摄取。其中,红细胞摄取 41%~ 58%。CsA 血药浓度与红细胞、血红蛋白含量均呈显著正相关[ 11]。孙成春等[ 12]也报道环孢素 A 血药浓度与 HGB含量有显著正相关,余俊先等 [ 13]利用人工神经网络建立的环孢素 A血药浓度预测模型中也显示 HGB是环孢素 A血药浓度的显著影响因素。由此可见, 本研究所得的模型有一定的实际意义。群体药动学研究的初期工作主要是回顾性收集临床零散数据,很难做到全面的设计和严格的控制,因此确保数据的准确性十分重要。为了减少误差,增加结果的可靠性, 应采用切实有效的实验设计和数据收集方法 [ 14]。首先,样本数即研究的总病例数越多,则所建的模型越好, 样本数应不少于 100 例,而样本数不少于 50例时可进行初步分析。其次,所考察的固定效应因素即患者的详细信息(包括生理、病理指标和临床的检验结果)应尽可能的完整。收集所有的信息是不易做到的, 当有些生化项目的指标对分析结果很重要而缺乏时,还应该补充。本研究中第一次建模采用的病例数及收集的信息较少,是作为初步分析。第二次所建模型是在第一次所建模型的基础上添加了 32个病例,并添加了更多的生化指标作为应变量, 所得模型明显优于第一次所建模型。由此可见,随着样本数目的不断增加和患者资料的不断完整,模型会日趋完善, 预测能力也逐步增强。参考文献:[ 1] 芮建中,曹学峰,李金恒,等.我国肾移植患者环孢素常规监测的群体药代动力学 [ J ] .中国临床药理学杂志, 2002, 18 ( 6 ) :431 432.[ 2] Bach JF. Cyclosporine in autoimmun e diseases [ J] . T ran splant Pr oc, 1989, 21( Suppl ,1) : 97.[ 3] 黄玉凤,王慧,张国庆.环孢素在自身免疫性疾病中的临床应用进展[ J] .药学实践杂志, 2006, 24( 4) : 196 199.[ 4] 李明春,梁东升,纪松岗,等.环孢素 A 临床血药浓度监测影响因素分析[ J] .中国药房, 1996, 7( 6) : 269 270.[ 5] 胡敏,张静华, 孙鹤,等.群体药动学原理及 NONMEM 法数据分析[ J] .药学服务与研究, 2002, 2( 4) : 227 229.[ 6] 张绍,翟所迪.群体药动学在治疗药物监测中的应用 [ J] . 药学服务, 2006, 4( 1) : 45 46.[ 7] 李中,范菁,张宁,等.用多重线性回归法研究他克莫司的群体表观清除率[ J] .大连医科大学学报, 2007, 29( 6) : 535 537.[ 8] 芮建中,张震.群体药代动力学/群体药效动力学原理及研究方法[ J ] .医学研究生学报, 2005, 18( 3) : 246 251.[ 9] FDA guidelines. Gu idance for indus t ry: populat ion pharmacokin et ics [ M ] . Washnigton: FDA, 1999: 12 14.[ 10] 王国文,程丹.环孢素 A 血药浓度的影响因素[ J] .实用药物与临床, 2008, 11( 1) : 38 39.[ 11] 孙成春,郝俊文,李春铁,等.影响环孢素血药浓度的因素分析[ J ] .现代应用药学, 1995, 12( 2) : 37.[ 12] 孙成春,王景祥,郝俊文, 等.肾移植后环孢素A 血药浓度与红细胞及血红蛋白的相关性分析 [ J ] .中国医院药学杂志, 2000,20( 5) : 259 260.[ 13] 余俊先,夏杰,史丽敏,等.人工神经网络建立的环孢素 A 血药浓度预测模型[ J] .中国药物应用与监测, 2010, 7( 1) : 52 55.[ 14] 卢刚,程刚, 陈继民. 群体药动力学简介[ J] .沈阳药科大学学报, 1998, 15( 2) : 140 143.[收稿日期] 2010 07 28[作者简介] 胡婧,女,药师,电话: 13752908485, E m ail: hujing715@163. com [通讯作者] 刘松青, 男,主任药师,电话: 023 68765997, E mail:songqingl iu@hotmail . com羟基喜树碱缓释片制备质量评价及稳定性考察胡婧,刘松青 (第三军医大学西南医院药学部,重庆 400038)[摘要] 目的: 对自制羟基喜树碱( H CPT )缓释片进行质量评价以及初步稳定性考察。方法:对以最优处方所制备的缓释片进行片质量差异、含量均匀性以及释放均一性测定和质量控制; 缓释片分别于空气、高温、高湿、光照条件下放置, 测定其稳定性。结果: 自制 HCPT 缓释片的片质量差异限度符合规定,含量约在 20%左右, 释放均一性良好; 经各种影响因素试验, 仅高温对制剂的外观、含量、累积释放百分率等无显著性影响。结论:自制 H CPT 缓释片制剂应在 30 , 25% 相对湿度条件下避光保存。[关键词] 羟基喜树碱; 缓释片;质量评价; 稳定性384 中国医院药学杂志 2011年第 31卷第 5期 C hin Hosp Pharm J, 2011 M ar, Vol 31, No. 05

环孢素A在重症肌无力患者中的群体药动学模型的建立

http://dspace.xmu.edu.cn/bitstream/handle/2288/18386/%e7%8e%af%e5%ad%a2%e7%b4%a0A%e5%9c%a8%e9%87%8d%e7%97%87%e8%82%8c%e6%97%a0%e5%8a%9b%e6%82%a3%e8%80%85%e4%b8%ad%e7%9a%84%e7%be%a4%e4%bd%93%e8%8d%af%e5%8a%a8%e5%ad%a6%e6%a8%a1%e5%9e%8b%e7%9a%84%e5%bb%ba%e7%ab%8b.pdf?sequence=1&isAllowed=y

环孢素A在重症肌无力患者中的群体药动学模型的建立

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Xiamen University Institutional Repository