吴乔

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维生素 A 的作用与癌症治疗吴 乔(厦门大学生物系 3 6 1 0 0 5 )1 维生素 A 与癌症维生素 A 具有 生物 活性的分子形 式是视黄醛、视黄醇和视黄酸 (即维生素 A 酸 )。视黄酸主要由环乙烯、侧链和极性基 团组成,由于双键构型的不同,可分为反式视黄酸和顺式视黄酸。视黄酸及其衍生物统称为维生素 A 或视黄素。维生素 A 在许多生命活动过程中,如视觉产生、生长、发育、分化、代谢,以及形 态形成等都起着重要的作用。人体中的维生素 A 主要来源于食物,特别是胡萝 卜。早在 1 9 2 6 年,Fuj i-m al ei 等人就观察到食物 中缺乏维生素 A 可导致大鼠胃癌。流行病学调查表明,人体从食物中吸收维生 素 A 的多少与癌症的发生率呈负相关。研究表明,维生素 A 及其衍生物不仅用来治疗多种皮肤疾病,而且对于许多癌症,如皮肤癌、头部和颈部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胧癌等都具有显著的疗效,因此,人们已经认识到维生素 A 用于临床治疗的巨大潜力。80 年代,上海瑞金 医院等单位在世界上首次应用全反式视黄酸治疗人急性早幼粒细胞 白血病 (A PL ),在 70 例病例 中,完全缓解率达8 4.2 %。此后,法国、美国等国家也相继开展了研究。现 已证实,在体内和体外,维生素 A 对正常的、早期恶性的和恶性的表皮细胞的生长分化具有重要作用。动物实验表明,维生素 A 能抑制肿瘤 的发生,缺乏维生素 A 的小鼠易被诱发肿瘤。临床治疗表明,维生素 A 能够抑制化学诱导的支气管多鳞细胞癌和乳腺肿瘤;对严重的吸烟者,维生素 A 能使 已转化恶性的支气管转为正常,能够逆转肺癌早期恶性病灶,并预防第二期肿瘤的发生。当维生素 A 与其它药物,如抗雌性激素、白介素、干扰素等联合使用时,对肿瘤则产生更大的效果。2 维生素 A 受体及其作用1 9 9 8 年第 3 卷第 5 期 生 物 学维生素 A 的作用主要 由其受体:视黄酸受体 (R A R )和视黄素 X 受体 (R X R )介导,受体由3 种不同的基因: a 、日和 y 编码,形成了 R A Ra 、R A R p、R A R 下和 R X R a、R X R 俘、R X R y 等多种类型的受体。受体的结构 由 5 个亚区组成,其中高度保守的 D N A 结合区 (D B D )和低度保守的配体结合区 (L B D )发挥重要的作用。在 D B D 结构中,含有 2 个半胧氨酸丰富的锌指,它与受体识别特异的 D N A 序列、受体形成二聚体有关。在 LB D 结构 中,含有大量的疏水氨基酸,它与配体的连接、转录的抑制与激活有关。可见,受体上 不同的亚区行使不同的功能,由此构成受体的复杂性和功能的多样性。R A R 和 R x R 属于类固醇和 甲状腺激素受体超家族成员,它们作为配体激活的转录因子,结合到靶 基因的特定应答序列 (D N A )上,调节基因的转录表达。这个特定的 D N A 序列称 为激素应答元件,视黄酸应答元件 (R A R E )是其中的一个典型代表,受体与 R A R E 的结合则 是维生素 A 信号传导 的关键。研 究表 明,R A R 本身 不 能 形 成 同 源二 聚 体而结 合 到R A R E 上,它 必须要有辅助性蛋 白的帮助,才能进行有效的 D N A 结合。1 9 9 2 年发现 R X R就是这种辅助性蛋白,R X R 通过与 R A R 形成异 源 二 聚 体 ( R A R / R X R ),增 加 R A R 与R A R E 的 亲和 力,由此加强 R A R 的 转录 活性可A行麟月鄂不墨 ⋯瞥一9一 c ‘s R A卞一揣撇, )细胞质一维生素 A 信号传导途径通 报和对配体的敏感性。此外,R X R 在其配体如 9-ci s R A 的存 在 下,还 可 以 形 成 同 源二 聚 体(R X R / R X R )而结合到 D N A 序列上,由此介导维生素 A 不同的应答途径 (如图 )。维生素 A 受体活性的改变与某些疾病有关。在人急性早幼粒白血病细胞中,染色体的移位将导致非正常的 R A Ra转录; 在肺癌和乳腺癌中,靠近 R A R 日基 因区域的染色体 3P 短臂经常发生缺失;在肺癌细胞、乳腺癌细胞和头部多鳞癌细胞 中,R A R 母受体异常地低水平表达,甚至不表达。这些证据不仅表明,视黄酸受体活性的改变可能导致细胞的异常分化,使维生素A 的作用丧失,而且也提示,在细胞生长和分化的调节网络 中,维生素 A 扮演了一个重要的角色。3 维生素 A 的合成及其应用前景维生素 A 对于许多癌症患者来说,是一种很有希望的治疗药物。但是,维生素 A 的毒性及副作用限制了它的广泛使用,最常见的是角唇炎、疹痒症、头晕、面部皮肤炎等。维生素 A的毒性是由于不 同的维生素 A 受体没有被选择性地激活而引起的,目前已合成一系列新的维生素 A 及其衍生物: R A R 受体选择性视黄素和 R x R 受体选择性视黄素。这些维生素 A提供了一个较为严格的生理应答范围,从而选择性地激活 R A R / R X R 或 R X R / R X R 等不同的应答途径。临床治疗发现,维生素 A 对于肿瘤前期患者效果显著,但对于肿瘤后期患者效果不显著,甚至无作用,这些现象在乳腺癌、肺癌、膀胧癌、皮肤癌、前列腺 癌等均有 出现,表明维生 素 A活性及其敏感性在肿瘤的发展过程中,特别是到后期可能丧失,由此极大地限制了维生素 A的治疗范围。因此,开发、合成高效低毒的维生素 A 已是癌症患者 的要求。最新研究表明,R A R 受体选择性视黄素能够有效地抑制依赖激素的乳腺癌细胞的生长,但对非依赖激素的乳腺癌细胞的生长则丧失抑制作用,而后者通常代表那些恶性程度更高、攻击性更强的晚期癌细胞,通过使用 R X R 受体选择性视黄素处理这些细胞,能够产生较有效的抑制作用,类似结果在肺癌细胞中也观察到。分析其原因,认为R A R 或 R X R 受体选择性视黄素不仅能够诱导癌细胞中的 R A R 日受体高水平表达,而且能够诱导癌细胞 的细胞凋亡,以及诱导癌细胞的逆转分化,由此使对维生素 A 产生抗性的癌细胞转变为对维生素 A 敏感的细胞。可以相信,随着对维生 素 A 抗癌机理研究 的深入,更新的、更有效的维生素 A 衍生物将问世。血红蛋 白中含铁分的验证实验1 材料用具鸡 (或猪 )血液、10 %盐酸、亚铁氰化钾 (黄血盐 )溶液、增涡、酒精灯 (或电炉 )、试管 (2 支 )。2 实验方法和步骤到 一 支洁净的试管,加入鸡 (或猪 )血液约 2 m l 和10 %盐酸 Zm l,振荡试管使之混合均匀,倒入钳祸 内加热至水分蒸干。待干燥冷却后,取干燥粉末适量加入另一支洁净试管,再滴加 3 一 5 滴亚铁氰化钾溶液,振荡试管进行观察。3 实验结果当 加入亚铁氰化钾 K;「Fe (C N )。] 溶液 后,血液一盐酸干燥混合物生成了蓝色物质 K 「Fe(C N )。Fe 习,说明血红蛋白中含有铁分。其原理是:血液中红细胞主要成分血红蛋白是 Fe Z +的氧合物,若向血液 中加人盐酸在加热条件下,血红蛋 白分解使F eZ ‘裸露出来,在盐酸造成的酸性条件下易被空气氧化成 Fe “+ , Fe3 + 与亚铁氰化钾反 应生成普鲁士 蓝 (K 〔Fe(C N )。F e〕,呈现蓝色。反应式为:4FeZ 十 + 4H + + 02= 4Fe3 ‘ + ZH ZOF e3 + + K + + [ Fe (C N )。]4 -一 K [ Fe(C N )。Fe 」令可将本实验作 为健康教育的 内容渗透到“生理卫生”课教学中。燕 鸿 (甘肃省正宁三中 7 4 5 3 0 5)2 2 一 生 物 学 通 报 1 9 9 8 年第 3 3 卷第 5 期

维生素A的作用与癌症治疗

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