吴乔

苏文金

陈正明

陈玉强

Xiamen University Institutional Repository

736收稿日期: 1998- 09- 30;修回日期: 1998- 12- 04作者单位: 1. 厦门大学肿瘤细胞工程国家专业实验室(夏门, 361005)2. 解放军 174医院癌转移是肿瘤细胞从原发部位进入体液循环, 最后穿过管壁在靶器官定位, 并在该处增殖成转移癌。已经发现癌转移是一个多步骤、多阶段、多基因的复杂过程, 是癌症患者死亡的主要原因。因此如何控制癌转移是决定预后的关键因素。对癌转移机制研究也成为当今国内外的研究热点之一。视黄酸( ret ino ic acid, RA)是一类天然的和合成的维生素 A 衍生物, 它包括反式视黄酸 (如 AT RA)、顺式视黄酸 (如 9-cisRA 和 13-cisRA) 以及维胺酸( H PR)等。作为诱导分化剂,视黄酸已成功地用于治疗急性早幼粒细胞白血病等112。此外 RA 还能抑制某些肿瘤细胞的侵袭和转移。本文结合我们近期的研究成果, 概述这方面的研究进展。1 视黄酸与细胞粘附细胞粘附对胚胎发育和维持正常组织的结构功能至关重要, 细胞转化时细胞粘附能力发生异常而出现侵袭转移能力。一般认为肿瘤细胞的同质性粘附降低, 异质性粘附增强。Cilenti122 研究 5株人甲状腺癌细胞株, 发现RA 能使其中 4株细胞的细胞间粘附分子-1( ICAM-1) 表达增加, 且有时间依赖性 , 是可逆的 ; RA 与干扰素( IFN)、肿瘤坏死因子 ( TNF) 联用有协同作用。目前已清楚 RA 是通过激活视黄酸受体 ( RARA、RARB、RARC)和视 黄 素 X 受 体 ( RXRA、 RXRB、RXRC) , 这些受体结合到视黄酸应答元件( RARE)上,从而调节靶基因的表达 132。在 ICAM-1基因的上游就有与RARE同源的序列, 该序列在体外能与 RARA/ RXRs异源二聚体结合, 这个序列的基因突变还会影响 RA 对 I-CAM-1基因表达的诱导122。Ryuto142和Ryers152 发现 ATRA 可使同质性粘附能力低的人肾高转移细胞株 M-1、M-3、M-8和人乳腺癌细胞株 SKRB3的细胞间粘附能力提高 , 细胞由分散生长转为成簇生长。这种变化与 A-T RA 能使 B-catenin 的酪氨酸残基迅速去磷酸化而保持 B-cat enin 的稳定性有关, 通过改变 E-cadherin/ B-catenin的分布, 使其从均匀分布于细胞浆向细胞间连 接区集中。 E-cadher in/B-catenin复合物具有抑制细胞侵袭的作用 , 在肿瘤细胞中这种功能丧失,RA 虽不能改变该复合物的结构, 却能恢复其抑制细胞侵袭的功能162。Magli172也报告 AT RA 和 13-cisRA 能提高白血病HM C-1细胞的粘附能力, 造成细胞凝集。可见 RA 能提高肿瘤细胞的同质性粘附, 阻止肿瘤细胞从肿块脱落。虽然 RA 在体外能抑制肿瘤细胞对人工基底膜的侵袭能力 , 在动物体内也控制肿瘤细胞的实验性转移, 但RA 对肿瘤细胞的异质性粘附作用, 报道不一致(见表 1)。这是否与肿瘤细胞株或 RA 的类型有关, 有待进一步探讨。Marchett i182研究表是 ATRA 能使人早幼粒白血病细胞 NB4对培养的人内皮细胞, 内皮细胞基质的粘附能力增强。CD44是跨膜的细胞粘附调节蛋白, 介导异质性粘附, 其同分异构体CD44v6的表达与转移潜能呈正相关,RA 能降低其表达水平, 解除 CD44v6的灶性分布, 抑制细胞对细胞外基质( ECM) 的粘附力192。我们以羊膜作为粘附对象, 发现 ATRA 能使胃癌细胞株MGc80-3、SGC-7901、BGC-823和M KN-45的粘附力迅速提高, 但随 A-TRA 作用时间延长粘附力逐渐减弱,表明 RA 对细胞异质性粘附能力的影响也具有时间依赖性110 2。2 视黄酸与细胞外基质降解癌细胞侵袭、转移时必须穿越ECM , 即脉管的基底膜与间质结缔组织中的基质。当癌细胞与 ECM 粘附后, 首先对 ECM 进行酶降解, 然后细胞才能移出。研究表明癌细胞的侵袭、转移能力与血浆纤维蛋白溶酶原激活因子 ( PA) 关系密切, 尤其是尿激酶型PA( u-PA)。PA 属于丝氨酸蛋白酶类,其生理功能是将纤维蛋白溶酶原激活成纤维蛋白溶酶,来降解血凝块中的纤维蛋白和 ECM 中的 LN、FN 和蛋白多糖中陈玉强, 等 . 视黄酸与肿瘤转移表 1 RA 对肿瘤细胞粘附于各种细胞外基质( ECM)成分的影响#综 述 #视黄酸与肿瘤转移陈玉强 1 ,2,陈正明 1,吴 乔 1,苏文金 1关键词:视黄酸; 肿瘤转移; 细胞粘附; 血管形成中图分类号: R73- 37; R97911 文献标识码: A文章编号: 1000- 467X( 1999) 06- 0736- 037375癌症61999年第 18卷第 6期的蛋白核心等。分泌 PA 的细胞通常也同时产生 PA 的抑制物 PA1, PA /PAI 在体内维持一定的动态平衡。Kim1152报道 HPR 在提高前列腺癌TSU-PR1 和 PC-3 细胞株的 uPA 和PAI-1 蛋白表达水平的同时, 却抑制uPA 的蛋白溶解活性,从而减轻细胞对ECM 的降解。金属蛋白酶( MMP)是另一类与肿瘤侵袭、转移相关的蛋白水解酶, 包括间质 胶原酶 ( 又称 I 型胶原酶或MMP1)、多型核胶原酶 ( MMP8)和 Ô型胶原酶(又称明胶酶)等。Dahiy a等发现 13-cisRA 除了能抑制人前列腺癌细胞株 LNCaP 生长、使其裸鼠致瘤性及软琼脂克隆形成能力下降外, 还能使Ô 型胶原酶的活性下降 50% 1132。RA使胃癌细胞株 MKN45H 对基底膜胶( Matrig el)的粘附能力下降, 明胶酶的分泌能力降低1162。通过 DNA-RNA斑点杂交发现人肺癌细胞株 PGCL3 经ATRA 处理后,人组织金属蛋白酶抑制剂基因 T imp-1 和 T imp-2 的表达有一定水平的提高1172。B-葡萄糖醛酸酶在细胞发生恶性转化时, 其表达水平增高, 尤其是在转移能力高的低分化癌中该酶表达水平更高。B-葡萄糖醛酸酶是粗面内质网合成的一种糖苷酶, 能催化蛋白聚糖B-糖苷链的分解, 破坏基底膜而促进肿瘤的侵袭和转移。我们在实验中发现106mol/ L 的 ATRA 能使胃癌细胞株MGc80-3、 BGC-823、 SGC-7901 和MKN-45 细胞分泌 B-葡萄糖醛酸酶的能力降低,从而抑制其侵袭、转移能力。3  视黄酸与细胞移动细胞移动能力是癌细胞完成侵袭、转移的重要因素之一。侵袭转移能力高的细胞往往具有活跃的细胞移动能力。AT RA 能抑制人肾癌细胞穿过血管内皮细胞层和胶原膜142。13-cis-RA 能使人前列腺癌细胞株 LNCaP 穿过重组基底膜的能力下降, 细胞骨架发生变化, 这与 RA 诱导其受体 RXRA的表达升高有关1132。RA 还能通过改变微管的组装而降低人肺癌 CH27 细胞株在体外的转移能力1182。Carter1192等用 ATRA 或 13-cisRA处理腺癌细胞RL95-2 研究 F-actin 的变化, 发现 13-cisRA和低浓度的 ATRA 能使 F-act in重新组装, 原来分布在细胞边缘的 F-actin 经 RA 诱导后分布于整个细胞, 而且高浓度的 ATRA 还能诱导新的 F-actin 形成,使细胞体积增大, 从而影响细胞的运动能力。韩立群等1112用维胺酸处理人鼻咽癌细胞母系 CNE-2Z 及其不同侵袭转移潜能的 L2、H2 和 L4亚系后, 光镜下无明显的组织学变化,扫描电镜见肿瘤细胞表面泡状伪足减少或消失, 代之以丰富的、排列规则的丝状伪足, 透射电镜见部分胞浆和伪足内有粗大的应力纤维束, 表明细胞骨架发生了重排。nm23 基因在多种实验性肿瘤和人类肿瘤中是一种转移抑制基因, 其产物为二磷酸核苷激酶 ( NDPK ) , 可能通过参与微管聚合影响细胞有丝分裂和细胞运动, 并参与 G 蛋白的信号调节, 转染 nm23 基因可以抑制肿瘤细胞的转移1202。一般认为 RA 能够上调nm23 的表达水平, 但 Hsu1182等报道,RA 处理人肺癌细胞 CH27 后, nm23 蛋白表达下调 ,与此同时 mts 1 蛋白表达水平也下降, 而且 nm23Bmts 1 之比始终升高, 并且呈 RA 剂量依赖性。nm23 和 mts l是一种相互作用的与转移表型相关的基因, 共同调节细胞内微管的聚合与解聚, 从而影响细胞的运动1212。我们采用 Northern blot 法检测上述 4 株胃癌细胞 nm23 和 mtsl基因的表达情况, 发现它们的基础水平不同, 用 ATRA 处理后除 SGC-7901 的nm23 基因表达升高外,其它 3 株细胞的 nm23 基因表达下调; 但 mts 1 基因的表达在 4 株细胞中却表现出较为一致的下调。说明 AT RA 可以引起nm23 和 mtsl基因表达变化, 但其作用机制及相互间的关系, 还有待进一步研究。4  视黄酸与血管形成在肿瘤的早期阶段体内无新生血管形成, 由于缺乏血液滋养, 瘤体增长速度较慢, 也不容易发生转移。但是肿瘤及其周围组织器官等会产生多种肿瘤血管生长因子 ( TAR) , 在 TAR 作用下肿瘤原发灶形成微血管, 微血管、毛细血管网与体循环相通, 促进肿瘤细胞的转移。另外转移的肿瘤细胞到达靶器官后, 也需要有新生血管的形成,才能增殖形成转移灶, 并进一步向更远处转移。所以,血管形成与肿瘤转移关系极为密切。视黄酸能够抑制肿瘤血管的形成。给小鼠口服及腹腔注射ATRA、13-cisRA 或 9-cisRA 能明显抑制乳腺癌细胞 T47D 和外阴癌细胞A431 诱导的血管形成, 在体外用这些RA处理 T47D 和 A431 细胞也能抑制血管形成能力, 而且发现这种作用可能与 RARA受体有关1222。RA 对肿瘤血管形成的抑制作用, 一方面是作用于肿瘤细胞本身,另一方面使内皮细胞对各种生长因子的刺激反应迟钝, 从而影响内皮细胞的迁移和新生血管的形成1232。值得注意的是, 小剂量的 RA能抑制肿瘤血管的形成, 而大剂量的RA( > 21 0mg/ kg) 反而会促进肿瘤血管的产生1242, 因此使用 RA 要控制剂量或与干扰素、肿瘤坏死因子等联用,以期达到协同治疗效果。5  结束语尽管视黄酸与肿瘤转移关系的研究取得了很大进展, 但是视黄酸只能抑制部分癌细胞的侵袭和转移, 而对视黄酸不敏感的癌细胞结果却相反, 如T iber io1252等报道 ATRA 能提高 SK-N-SH 神经母细胞瘤细胞表达组织型 PA( t-PA ) , 从而增强对基底膜的侵袭能力。因此,深入探讨视黄酸抑制肿瘤转移的作用机理, 特别RAR和 RXR 介导的信号传导途径, 对于阐明视黄酸的抗癌作用和开发合成视黄酸衍生物都有重大意义。1参  考  文  献2112  Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al.Use of al-l trans ret inoic acid in thetreatm ent of acute promyelocyticleukemia 1 J2. 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视黄酸与肿瘤转移

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