瘦素是一种由肥胖基因(Obgene)编码的分子量为16.7kDa的多肽类激素,具有降低食欲、增加能量消耗等重要生理作用。瘦素与肾脏的关系密切,肾脏是瘦素的主要清除器官,同时瘦素又可对肾脏功能产生直接作用,影响慢性肾功能衰竭患者的疾病进程。因此,研究者希望通过调节血清中瘦素水平,达到缓解慢性肾功能衰竭进程的目的

付莉

叶本兰

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瘦素与慢性肾功能衰竭 综述付莉1叶本兰2(厦门大学医学院 1 2004级; 2生理学教研室 福建 厦门 361005)摘要 瘦素是一种由肥胖基因 ( Ob gene)编码的分子量为 16. 7 kDa的多肽类激素, 具有降低食欲、增加能量消耗等重要生理作用。瘦素与肾脏的关系密切,肾脏是瘦素的主要清除器官, 同时瘦素又可对肾脏功能产生直接作用, 影响慢性肾功能衰竭患者的疾病进程。因此,研究者希望通过调节血清中瘦素水平, 达到缓解慢性肾功能衰竭进程的目的。关键词 瘦素 肾脏 慢性肾功能衰竭Leptin and Chronic R ena lF ailure. FU L i1, YE Ben- lan2. 1G rad of 2004 ; 2Depa rtm en t of P hysiology, M ed ical Colleg e of X iam en Universi ty,X iam en Fujian 361005, Ch ina.Abstract Lept in is a k ind of polypep tide horm one coded by Ob- gene. It perform s im portan t functions in regu lat ing en ergy balance, such asdep ress ing appet ite, enhan cing caloric consump tion, et a.l L ept in has a close relat ion sh ipw ith k idney, for it ism etabolized and elim inated via k idney. On th e other hand, lept in effects on k idney functions d irect ly, in fluen cing the process of ch ron ic renal failure. Therefore, it is exp ectab le tos low dow n the process of chron ic ren al failu re by control lept in level in serum. In th is paper, w e summ arized th e researches on the relationsh ip betw een lept in and k idn ey function.Key w ords Lep tin; K idn ey; C hron ic renal failure瘦素 ( leptin)最初作为一种对机体能量平衡和脂肪贮存起调节作用的激素而被发现。随着肾脏在瘦素清除过程中的作用以及肾脏中瘦素受体的研究,人们逐渐意识到瘦素与肾脏疾病之间可能存在着某种联系 ,并对其进行了一系列的研究, 瘦素与慢性肾功能衰竭关系的研究是其中的一个方面。1 瘦素的研究概况瘦素是一种由肥胖基因 ( Ob基因 )编码、含有 167个氨基酸分子量为 16. 7 kDa的多肽类激素,主要由脂肪组织分泌 [ 1], 人体全身皮下脂肪、网膜脂肪、腹膜后脂肪和肠系膜脂肪组织均有表达, 其中以皮下脂肪的表达最多。瘦素可通过血脑屏障, 并与中枢神经系统的瘦素受体 ( OB - R )直接结合, 抑制神经肽 Y( NPY )的表达 [ 2] ( NPY的减少可减少食欲, 增加能量消耗, 最终造成体重减轻 ),完成其调节体内能量平衡与脂肪贮存的生理功能。近期的研究表明, 脑组织也参与合成释放瘦素 [3]。瘦素作用的具体调节机制尚未明确, 目前认为血浆瘦素水平主要与体脂含量有关 , 他与体质指数 ( BM I)和体脂含量呈正相关, 也与血清胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白呈正相关。一些激素 (如胰岛素、糖皮质激素 )、细胞因子 (白细胞介素 - 1, 肿瘤坏死因子 )以及内毒素等均可刺激瘦素合成。禁食、寒冷、 受体阻滞剂、睾酮等则抑制其分泌。此外, 女性血浆瘦素多高于男性 [ 3, 4]。瘦素主要由经肾脏清除,大鼠双侧肾切除可导致血浆瘦素水平迅速增高 [ 5]。 Sharm a等 [ 6]研究表明, 对肾功能正常者, 瘦素在肾静脉血浆中的水平明显低于主动脉血浆中的水平,且尿中原型瘦素含量极微, 主要是瘦素代谢产物。持续静脉内尿液回输不增高血浆瘦素水平。而肾功能不全患者肾静脉中瘦素水平较动脉血中的水平无明显下降。由此推测瘦素是以原型形式从肾小球滤过, 肾小管将其从原尿中摄取并进行降解, 降解产物随尿排出。各种肾脏疾病造成的肾小球滤过功能或肾小管功能损伤势必影响瘦素从体内的清除 ,从而导致瘦素在体内聚积, 血浆中瘦素水平升高。2 慢性肾功能衰竭引起的血清瘦素水平变化慢性肾功能衰竭患者瘦素水平升高,且与其肾小球滤过功能呈负相关 [ 7, 8]。李宓等 [ 4]对 150例不同程度肾功能损伤患者的血清瘦素水平、肾小球滤过率、瘦素基因表达水平进行分析,结果显示: ! 肾功能衰竭患者的血清瘦素水平与体质指数之间呈显著正相关 ( r = 0. 47, P < 0. 001); ∀ 血清瘦素水平与肾小球滤过率( GFR )呈负相关 ( r = - 0. 26, P < 0. 001)。# 男、女性别的血清瘦素含量在数值上有差异 ,女性高于男性。 89例男性肾脏病患者 ,平均 GFR为 ( 36 ∃ 3) m l/m in ( 2~ 122 m l/m in), 平均瘦素水平为 ( 13. 5 ∃ 1. 2) g /L,明显高于 17例 BM I相匹配的健康男性的 ( 4. 7∃ 0. 4) g /L ( P < 0. 001)。而 61例女性肾损伤患者中,平均 GFR为 ( 44 ∃ 4) m l/m in ( 4~ 118 m l/m in), 平均血清瘦素浓度为 ( 31. 6 ∃ 4. 0) g /L, 该数值明显高于体质指数相匹配的 13例健康女性的 ( 12. 6 ∃ 1. 4) g /L ( P < 0. 01)。%终末期肾功能衰竭 ( ESRD )患者中瘦素基因表达与血清瘦素水平呈负相关 ( r= - 0. 55, P < 0. 05)。对 15例 ESRD患者通过逆转录 -聚合酶链反应 ( RT- PCR )测定瘦素 mRNA相对表达水平, 其结果为 0.347 ∃ 0. 136,显著低于 15例健康对照组的 0. 489 ∃ 0. 102( P < 0.01)。这一系列的研究结果综合表明: 肾功能衰竭患者血清瘦素水平的升高并不是由于瘦素的高表达, 而是与肾脏的滤过、清除降低有关。最近的一些新的研究资料也支持这一观点 [ 8]。3 瘦素在慢性肾功能衰竭进程中的作用3. 1 瘦素促进慢性肾功能衰竭患者营养不良 营养不良是慢性肾功能衰竭的重要并发症,可加重免疫功能低下、贫血等,对维持性血液透析的肾功能衰竭 患者的生存率有显著影响。瘦素具有抑制食欲、增加蛋白质降解及抑制脂肪合成等作用, 影响机体许多生理系统和代谢通路,从而促进肾功能衰竭患者营养不良 [ 9]。血清瘦素水平与肾功能衰竭患者的机体脂肪含量关系密切 [ 10]。研究显示, 血清瘦素水平与血清白蛋白呈负相关, 而与 SGA积分[主观全面营养评诂法, 根据患者病史、身高、体质量、BM I进行判断、上臂中点周径和肱三头肌皮肤褶折厚度、上臂中点肌肉周径全面判断 ]呈正相关,提示慢性肾功能衰竭时血清瘦素水平升高可能与营养不良有关,且用 SGA评估与用血白蛋白水平评估营养状况其结果一致 [ 11]。此外, 瘦素还能通过激活交感神经系统增加能量消耗 [ 12]。3. 2 瘦素参与肾小球硬化的发生与发展 肾脏的髓质集合管细胞及血管内皮细胞内均有瘦素受体表达,是瘦素作用的主要外周组织之一。瘦素与这些受体结合后能刺激肾小球内皮细胞与系膜细胞增殖,促进&型胶原和∋型胶原表达增加及细胞外基质沉(158( Jou rnal of Cl in ica l and Experim entalM ed icine Vol. 7, N o. 1 Jan. 2008积。这些作用与以下几个方面有关: ! 通过诱导内皮细胞的氧化应激, 增加肾组织局部氧自由基 [13]; ∀ 刺激内皮细胞高表达转化生长因子 - 1 ( TGF- 1 )[ 14]; # 促进系膜细胞 TGF- )型受体表达上调 [ 15]。TGF- 1是最强的诱发纤维细胞产生胶原、纤维连接蛋白和糖蛋白的因子之一,当他与 TGF - )型受体结合后此作用开始启动, 引起肾小球细胞外基质的增生, 促进肾小球硬化的发生、发展。另外, %瘦素通过其利钠作用可使血容量减少,进而激活肾素 -血管紧张素系统 ,进一步加剧了肾小球的硬化,抗瘦素抗体可完全阻断这一效应 [ 13]。3. 3 瘦素与慢性肾功能衰竭的其他并发症 瘦素可增高交感神经兴奋性, 并可能由此参与慢性肾功能衰竭病人的血压异常增高 [ 12] ,而且, 肾功能衰竭患者因为无法有效清除瘦素而加重血压难控制性。瘦素的脂解作用还可能增加高脂血症的发生,促进慢性肾功能衰竭病人心血管并发症的发生 [ 16]。对于糖尿病引起的慢性肾功能衰竭病人 ,高瘦素血症还可通过促进血管的病变加重肾功能损害 [ 8]。此外, 瘦素还可激活一系列炎症因子而参与炎症反应等并发症 [ 17]。4 肾替代治疗对血清瘦素水平的影响认识到瘦素在慢性肾功能衰竭进程中可能起到的重要作用,研究者希望通过调节血中瘦素水平,达到控制慢性肾功能衰竭进展的目的。其中, 肾替代治疗的研究开展得较为广泛。4. 1 血液透析 研究资料表明,对未透析组、普通血液透析组和高通量血液透析组的慢性肾功能衰竭患者的血清瘦素水平进行分析, 发现:普通血液透析对降低患者的瘦素水平无效,而高通量血液透析能有效减轻慢性肾功能衰竭患者的高瘦素血症 [ 18]。这是由于瘦素的分子量较大,普通透析器采用的滤过膜不能透过,而高通量透析采用的高通量聚砜膜能透过分子量小于 30 kDa的物质, 瘦素分子可经其滤过。4. 2 腹膜透析 腹膜孔径较大,许多大分子物质都可以通过,因此, 可以推测瘦素能通过腹膜透析而得到清除,从而引起血中瘦素水平下降。但却有不少文章报道肾功能衰竭患者进行腹透后瘦素水平反而上升 [ 19] ,其具体机制尚不清楚。4. 3 肾移植 对肾移植病人的血清瘦素水平的检测发现, 在成功接受肾移植的早期 ,患者的血浆瘦素水平明显下降。而且, 这些病人在临床上也确实表现出食欲改善 [ 20]。尽管肾移植术后接受糖皮质激素进行的免疫抑制治疗理论上能促进瘦素的合成,但这并不影响病人血清瘦素水平的下降。然而对这些患者的随访发现, 在术后 2. 5年,即使患者移植肾的功能维持正常, 仍不可避免地出现高瘦素血症 [ 21]。 Souza等 [7]报道 32例肾功能衰竭患者在接受肾移植的头 3个月, 血清瘦素水平由肾移植前平均 11. 9ng /m l下降到 7. 1 ng /m ,l但肾移植后第 6个月又回升到 10. 6 ng /m ,l 9个月、12个月分别为 9. 0 ng /m l和 9. 3 ng /m l。从瘦素在肾脏中的代谢机制推测 ,这一现象可能与移植肾的肾小管损伤进而影响了瘦素的降解有关。5 展望尽管瘦素的研究让我们看到了对慢性肾功能衰竭治疗的新曙光, 但很多方面还须进一步探讨, 例如,调节血清瘦素水平能在多大程度上使患者重获食欲、改善营养不良尚不确定 ;用什么方法能有效可行的降低血清瘦素,尚待深入研究。而更为重要的是明确瘦素在肾脏疾病进程中是否起着决定性的作用。总之,瘦素与慢性肾功能衰竭的关系仍有待进一步的探索。参考文献[ 1] H alaas JL, G ajiw ala KS, M affeiM, et a.l W eight- redu cing effects of theplasm a protein encoded by th e obese gene [ J ]. 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瘦素与慢性肾功能衰竭

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