目的评价中国健康受试者单次静脉滴注3种不同剂量注射用米卡芬净钠(抗真菌药)的安全性和耐受性。方法选择12名18～45岁健康受试者,男女各半,用自身三交叉试验设计,用分层随机法,依次接受静脉滴注3种不同剂量的米卡芬净钠,观察并记录受试者临床体征及各种生化指标结果,采用方差分析比较给药前后各项指标变化。结果单次静脉滴注米卡芬净钠50,100,150mg前后,受试者的体征及实验室检查指标变化,未见具有临床意义的差异。结论中国健康人群受试者恒速静滴3个剂量(50,100,150mg.h-1)米卡芬净均具有较好的耐受性

李晓娇

梁蓓蓓

王睿

白楠

蔡芸

Xiamen University Institutional Repository

Chin J C lin Pharmacol 743Vo l 26 No 10October 2010( Ser ia l No 132)耐受性研究To lerance Study单次静滴米卡芬净钠在健康成年志愿者的耐受性Tolerance of single intravenous injection m icafungin in Chinese healthy volunteers收稿日期: 2010- 07- 02修回日期: 2010- 08- 20作者简介:白楠 ( 1982- ) ,女, 主管药师, 主要从事新药药代动力学研究通讯作者:王睿,研究员,博士生导师T e:l ( 010) 66939409E - m ai:l w angru i301@ vip sina com白 楠1,李晓娇2,蔡 芸1,梁蓓蓓1,王 睿1( 1 中国人民解放军总医院 临床药理室,北京100853; 2 厦门大学 医学院 药学系, 福建 厦门 361005 )BA INan1, L I X iao- jiao2, CA I Yun1,L IANG Bei- bei1, WANG Rui1(1 D epartm en t of C linicalPharmacology, D ivision of M edical Support of Chinese PLA G eneral H osp ital, B eijing100853, China; 2 D epartm ent of P harmacy, M ed ical Colleg e of X iamen University, X iamen 361005, F ujian P rovince, China )摘要:目的 评价中国健康受试者单次静脉滴注 3种不同剂量注射用米卡芬净钠 (抗真菌药 )的安全性和耐受性。方法 选择 12名 18~ 45岁健康受试者 ,男女各半,用自身三交叉试验设计, 用分层随机法, 依次接受静脉滴注 3种不同剂量的米卡芬净钠,观察并记录受试者临床体征及各种生化指标结果,采用方差分析比较给药前后各项指标变化。结果 单次静脉滴注米卡芬净钠 50, 100, 150m g前后, 受试者的体征及实验室检查指标变化, 未见具有临床意义的差异。结论 中国健康人群受试者恒速静滴 3个剂量 ( 50, 100, 150 mg h- 1 )米卡芬净均具有较好的耐受性。关键词:米卡芬净; 安全耐受性;抗真菌中图分类号: R969 1; R978 5 文献标识码: A文章编号: 1001- 6821( 2010) 10- 0743- 03Abstract: Objective To assess the sa fety and tolerat ion o f single intravenous in ject ion m icafung in in Ch inese hea lthy vo lun teers. MethodsThis w as a random ized, 3- w ay cross over, sing le dose study in healthyCh inese adu lts Tw elve health subjects ( 6 ma les, 6 fema les ) w erescreened and random ized to three different dose The to lerability w as assessed by monitoring adverse events ( AEs) and laboratory parameters.Results The vita l signs, clin ica l symptoms and laboratory tests of threedoses w eremainly in the normal range Conclusion The results suggested that the tolerance ofm icafung in is good, and 50, 100, 150 mg h- 1o fm ica fung in at intravenous in ject ion fo r clin ica l use is acceptab le.Key words: m icafung in; safety and to leration; antyfunga l米卡芬净 ( m icafung in) 是由日本藤泽公司开发的一种潜在的 1,3- - D -葡聚糖合成酶抑制剂, 于 2002年 12月在日本上市[ 1- 4],被批准用于念珠菌和曲霉菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病;是继卡泊芬净之后, FDA批准的第 2种棘白菌素类抗真菌药物;于 2007年 7月在我国上市。其抗菌谱广,在体内、外对曲霉菌、念珠菌均有抗菌活性[ 5],目前被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及 A IDS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。在美国还被推荐用于造血干细胞移植患者系统性真菌感染的预防。成人推荐剂量[ 6]: 作为干细胞移植前的预防用药, 为 50 mgd- 1;治疗食道念珠菌感染的剂量为 150 mg d- 1, 静脉滴注 1 h。米卡芬净具有良好的安全性,药物不良反应发生率很低, 并且很少影响到药物治疗[ 7], 常见不良反应有高胆红素血症 ( 3 3% ) 、恶心744 中 国 临 床 药 理 学 杂志第 26卷 第 10期 2010年 10月 (总第 132期 )( 2 4% ) 、腹泻 ( 2 1% ) 、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多等;静脉给药者可有注射部位局部静脉炎和血栓性静脉炎。不良事件的类型和发生率在成人和儿童基本相似。其他如皮疹、瘙痒、面部肿胀和血管舒张,过敏和溶血亦有报道。临床试验显示[ 8, 9], 日美民族间不良事件种类和发生比率略有不同, 最大耐药量也有差别。材料、对象和方法1 试验设计用单中心、自身三交叉、分层随机的研究方法。本试验方案设计遵照 ICH和 GCP原则, 经解放军总医院医学伦理委员会审批。2 受试者选择标准18~ 45岁的健康受试者, 年龄范围差距不大于10岁;体质量在正常范围内, 且体质量 50 kg, 体质量指数 ( BM I)在 19~ 24 kg m- 2内; 在研究开始前,每个受试者接受一次全面体检, 通过询问病史、体格检查、生命体征、临床实验室检查、胸部 X射线检查、十二导心电图等证实身体健康, 检查结果正常、依从性好的受试者方可入选。试验前,充分了解试验内容与可能出现的不良反应后, 自愿参加本项临床试验,书面签署知情同意书,允许中途退出试验。3 药品和仪器注射用米卡芬净钠 (商品名: M ycam ine) ,规格: 每瓶 50mg,批号: 0641,安斯泰来 (中国 )制药有限公司提供。Sysmex SE 9000全自动血液分析仪,日本东亚公司产品; 7180全自动生化分析仪, 日本日立公司产品; U risys 2400全自动尿液分析仪, 德国罗氏公司产品; MAC- 1200十二导心电图仪,美国 GE M arquette公司产品。4 分组与给药于给药前 1天,全部受试者入住解放军总医院 !期试验病房住院观察。统一膳食, 禁烟酒,定时监测。按随机设计的给药顺序,每位受试者依次接受 3个不同剂量的静脉滴注米卡芬净钠 ( 50, 100, 150 mgh- 1)进行安全耐受及药代动力学试验研究, 每周期试验间隔时间为 4日清洗期。如果未出现明显的不可耐受性或有临床意义的临床表现和实验室检查异常或必须停止用药的任何其他发现, 试验将持续进行。如果出现以上任何情况,需迅速给予治疗,并应停止给药。5 观察指标症状及体征 给药前及静滴开始后 2 5, 5 , 26 ,50, 70 h,连续监测体温、脉搏、呼吸频率及血压。给药前 1天及出组前,进行全面体检。实验室检查 于给药前 1日、给药后 3日, 试验研究人员对受试者进行血常规、血生化、尿常规检查及心电图检查, 着重监测受试者的肝、肾功能指标。由合格医生及时审阅,并记录任何具有临床意义的发现。药物不良反应观察 试验期间,密切观察有过敏现象、恶心、肝肾功能及实验室指标异常等不良事件,并记录其表现、发生时间、程度、处理经过、持续时间及转归。如果出现明显的不可耐受性, 或有临床意义的临床表现和实验室检查异常, 或必须停止试验的任何其他发现等异常情况, 需迅速给予治疗, 并应停止进一步试验。按有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关 5级评定。如有严重药物不良反应发生, 应立即封存所用药品及使用器械, 采取急救措施; 并于24 h内向申办单位负责人、项目负责人、解放军总医院国家药物临床试验机构和伦理委员会、国家食品药品监督管理局药品注册司报告, 然后填写严重不良事件报告表,迅速报告上述部门。6 统计学分析将受试病例资料经核对无误后, 双份录入计算机,建立数据库, 组间比较用方差分析及单因素方差分析。结 果1 一般资料本研究纳入 12名受试者, 男女各 6名, 各组入选受试者年龄 ( 25 83 ∀ 3 97)岁, 体质量指数 ( 22 2 ∀1 89) kg m- 2,入选受试者一般条件均衡,具较好的可比性,在此条件下进行耐受性试验, 结果可靠, 评价合理。2 生命体征评价受试者给药后体温、脉搏、呼吸频率及血压均在正常生理范围内波动, 波动变化与个体差异有关, 均无临床意义。3 对实验室结果评价血常规 血常规检查结果显示,受试者于试验前后,各剂量组未发现有临床意义的异常变化。其中N、L在第 1周期和第 2周期给药前后, 检查数值间比较差异有统计学意义 (P < 0 05) ;其他血常规指标, 给Chin J C lin Pharmacol 745Vo l 26 No 10October 2010( Ser ia l No 132)药前后差异无统计学及临床意义。以上差异经临床医生判断分析均无临床意义。血生化 血生化检查结果显示,受试者于试验前后,各剂量组均未发现有临床意义的异常变化。其中CK、LDH N、L在第 1周期和第 2周期给药前后,检查数值间比较差异有统计学意义 ( P < 0 05); 在第 1周期给药前后比较 TP差异有统计学意义 ( P < 0 05 );其他血生化指标, 给药前后差异无统计学及临床意义。以上差异经临床医生判断分析均无临床意义。不良反应分析 在本试验过程中发现, 共发生4例次轻度不良反应。其中, 在第 2次给药前, 1例受试者有咽干感, 诊断为扁桃体肿大; 于当日早 8:00开始服用阿莫西林, 0 5 g, b id, 连续服药 5 d后症状消失; 该不良事件经临床医生诊断可能与用药无关。在第 1次给药后, 1例受试者 L绝对值升高( 3 76 # 109 L- 1 )。在第 1次给药后和第 2次给药后, 1例受试者均分别出现 L绝对值升高 ( 4 24 #109, 3 83 # 109 L- 1 ) ; 在第 3次给药后, 出现 E值降低 ( 8 # 10- 3 ) , 此异常经临床医生判断分析, 均无临床意义。讨 论由于各种原因引起的免疫低下患者增多,真菌感染的发病率显著升高,尤其是深部真菌感染的发病率和病死率逐年增加。目前抗真菌药物仍难以满足临床对药物疗效及安全性和耐受性的要求。两性霉素B曾被认为是抗真菌治疗的 "金标准 "用药, 但因其安全性和耐受性不佳,其统剂型和脂质体剂型均可导致肾毒性和急性输注相关的毒性。米卡芬净是继卡泊芬净后 FDA批准的第 2种棘白菌素类药物, 是 葡聚糖合成酶抑制剂,对念珠菌属、曲霉菌属有广泛抗菌作用。这类结构的化合物, 于很多对唑类药物产生耐药性的真菌有良好的抗菌活性,且对真菌细胞的选择性较强, 且对人体正常细胞影响不大, 具有低毒高效的临床效果。米卡芬净临床常见不良反应有静脉炎, 畏寒、发热,消化系统不良反应 (恶心 )、腹泻及稀便, 收缩压和心率升高, 神经系统不良反应 (头痛、无力等 ) , 高胆红素血症,白细胞减少症、嗜酸粒细胞增多等[ 10]。本试验中, 健康受试者中收缩压和心率变化因个体差异而表现为升高或降低, 但均在正常生理调节范围内。嗜酸性粒细胞直接计数 ( E )出现 1例次降低, 淋巴细胞绝对值有 3例次增高。以往文献尚未见报道,在以后临床应用中应给予关注。本试验结果发现,米卡芬净静脉滴注后未见严重的临床不良反应; 实验室检查肝功能、肾功能、血常规、血生化、尿常规及心电图等未见有临床意义的改变,说明在米卡芬净 3个剂量 ( 50, 100, 150 mgh- 1)在中国健康受试者中耐受性较好。参考文献:[ 1 ] Ik eda F An tifungal activity and clin ical ef ficacy of m icafung in( funguard) [ J] N ippon Ishinkin Gakkai Zasshi, 2005; 46: 217-222[ 2 ] Pettengell K, M ynhard t J, KluytsT, et al Su ccessfu l treatm en t ofoesophageal cand id iasis by m icafungin: a novel system ic an tifungalagen t[ J] A lim ent PharmacolT her, 2004; 20: 475- 481[ 3 ] G roll AH, M ick iene D, Petra it is V, e t al Com partm ental pharm acok inetics and tissu e distribu tion of the ant ifungal ech inocand in lipopep tide m icafungin ( FK463 ) in rabbits [ J] An tim icrob AgentsChem other, 2001; 45: 3322- 3327[ 4 ] Fu jisaw a H ealth care Inc. Fu jisaw a changes its expectation for approvalt in img ofm icafung in, a cand in ant ifungal agen t in U S [ EB /L ]. http: / /www. fu j isaw a. co. jp, 2003- 02- 03[ 5 ] Chand rasek ar PH, Sob el JD M icafungin: a new ech inocand in [ J]C lin InfectD is, 2006; 42: 1171- 1178[ 6 ] W ingard JR, Kub ilis P, L ee L, et a l C lin ical sign ificance of nephrotox icity in patients treated w ith amphotericin B for su spected orproven asperg illosis[ J] C lin InfectD is, 1999; 29: 1402- 1407[ 7 ] Kuse ER, Ch etchot isakd P, da Cunha CA, e ta l M icafungin versusliposom al am ph otericin B for cand idaem ia and invasive candidos is:a phase III random ised doub le- b lind trial[ J] Lance t, 2007;369: 1519- 1527[ 8 ] A ikaw a N, Kusachi S, Oda S, et a l C lin ical effects ofm icafung in,a novel ech inocand in ant ifungal agen t, on system ic fungal in fectionsin surgery, em ergen cy, and inten sive- care m ed icine: evaluationus ing the AKOTT algorithm [ J ] J Infect Chem other, 2009; 15:219- 227[ 9 ] S eibel NL, Schw artz C, A rrieta A, et a l Safety, tolerab il ity, andpharmacok in et ics of M icafung in ( FK463 ) in febrile neu tropen icped iatric patients [ J ] An tim icrob Ag en ts Ch em oth er, 2005; 49:3317- 3324[ 10 ] H iem en z J, C agnon i P, S im pson D, et a l Pharm acok inetic andm axim um tolerated dose study of m icafungin in comb inat ion w ithflu conazole versus f luconazole alon e for p rophylaxis of fungal in fect ion s in adu lt patients undergo ing a bone m arrow or peripheral stemcell transplan t [ J ] Antim icrob Agents C hem oth er, 2005; 49:1331- 1336

单次静滴米卡芬净钠在健康成年志愿者的耐受性

http://dspace.xmu.edu.cn/bitstream/handle/2288/18573/%e5%8d%95%e6%ac%a1%e9%9d%99%e6%bb%b4%e7%b1%b3%e5%8d%a1%e8%8a%ac%e5%87%80%e9%92%a0%e5%9c%a8%e5%81%a5%e5%ba%b7%e6%88%90%e5%b9%b4%e5%bf%97%e6%84%bf%e8%80%85%e7%9a%84%e8%80%90%e5%8f%97%e6%80%a7.pdf?sequence=1&isAllowed=y

单次静滴米卡芬净钠在健康成年志愿者的耐受性

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Xiamen University Institutional Repository