夏春

黄家谷

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24, 11 in neu troph ilsm odu lates p rotective effects of natriu retic pept idesagain st neu troph ils induced endothelial cytotoxity J J C l in Invest,1996; 97 ( 10) : 2192 20316 Bo lger AP, Sh arm a R, L iW, e t a l Neu rohorm onal activation and thechron ic heart failu re synd rom e in adults w ith congen ital heart d iseaseJ C ircu lation, 2002; 106( 1) : 92 917 Passino C, M aria S iron iA, Fav illi B, et a l R ight heart overload con tribu tes to card iac natriuret ic horm one elevation in patients w ith heart failu re J In t J Card io, 2005; 104 ( 1) : 39 4518 C olucciW S, E lkayam U, H orton DP, et al In travenous nesiritid e, a natriu retic p ept ide, in the treatm ent of decom pensated congestive heart failu re N es irit ide S tudy G roup J N Engl JM ed, 2000; 343( 4 ): 246 5319 ReevesR, Rob l JA, Su lsky R, et a l Om apatrilat, a Vasopept idase inh ib it ion, is an effect ive ant ihypertensive agen t in m ild tom od erate hypertens ion J JH ypertens, 1999; 17( 3) : 152 720 Rou leau JL, P fefferMA, S tew art D J, e t a l C om parison of vasopep tidaseinh ib itor, om apatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morb id ityin patients w ith heart failure: IM PRESS random ised trial J Lancet,2000; 356( 9230) : 615 202009 04 27收稿 2010 09 16修回(编辑  袁左鸣 )雌激素与骨关节炎黄家谷  夏  春  (厦门大学医学院,福建  厦门  361005)关键词  骨关节炎;雌激素中图分类号  R684 3  文献标识码  A  文章编号  1005 9202( 2010 ) 24 3844 03通讯作者:夏  春 ( 1962 ) ,男,博士,主任医师, 硕士生导师,主要从事关节病的基础与临床研究。第一作者:黄家谷 ( 1984 ) ,男,在读硕士, 主要研究雌激素与骨关节炎和 Notch信号通路对骨骺干细胞分化及增殖的影响。  骨关节炎 ( OA )是最常见的关节病变之一, 关节疼痛及活动受限是其主要临床表现; 与 OA发病相关的因素众多, 其中性别、年龄居前。流行病学研究发现, 50岁以前男性 OA患病率高于女性, 50岁以后女性则明显高于男性 1 ; 在围绝经期和绝经后, 妇女的 OA发病率较前明显增高, 且严重程度加深。1926年, Cec il等首次提出 !绝经后关节炎∀的概念。Ush iyama等 2发现雌激素受体 和 基因表达于人软骨细胞中,提示关节软骨是雌激素的靶组织之一。许多实验研究 3 也发现雌激素替代治疗能降低 OA发生、发展的危险性, 改善其临床症状。这些均提示雌激素与 OA之间存在着某种必然的联系。本文针对雌激素在 OA发生、发展进程中的调节机制做一综述。1 雌激素与基质金属蛋白酶及其组织抑制物  关节软骨细胞外基质合成减少和降解增加是造成 OA软骨变性的重要原因之一, 而软骨细胞外基质降解 MM Ps及T IM Ps代谢失衡有关,软骨破坏的严重程度与 MM P /T IM P之比呈正相关。 Lee等 4发现, 17 雌二醇可抑制绝经后膝关节 OA患者软骨细胞 MM P 1 mRNA的表达, 并可改善 MM Ps和 T IM P之间的平衡失调。体外实验发现 5 , 雌二醇能明显抑制雌激素受体介导的滑膜细胞 MM P 13的表达, 而且呈现剂量依赖性。研究还提示 6糖皮质激素可以抑制经白介素 1 ( IL 1 )诱导变性的软骨细胞表达 MM P 1、MM P 3, 同时能刺激其重新表达T IM P 1; 而雌激素可以通过下丘脑 垂体 肾上腺轴的作用促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素, 从而间接抑制 MM Ps的产生, 对关节软骨起到保护作用。宋亦军等 7研究表明,雌激素水平与软骨细胞中 MM Ps和 T IM Ps的表达水平密切相关,而且呈现一定的 !剂 量效应∀, 低于生理浓度的雌激素可使 MM P /T IM P比值降低, 抑制 MM P对软骨基质的降解, 从而防止 OA病变进一步发展; 而过高或过低的雌激素水平可使 MM P /T IM P比值增加, 进而对 OA病变产生不利影响。2 雌激素与细胞因子  近年来, 随着对 OA研究的不断深入, 发现细胞因子在 OA的发病过程中起着重要作用, 而雌激素治疗在治疗 OA中与细胞因子的关系也引起关注。  L iu、D ietrich等 8, 9 证实雌激素受体存在于人类关节滑膜组织中, 而且成年关节软骨的所有营养均来自关节滑液的渗透, 因此雌激素可能通过调节滑膜细胞、软骨细胞等合成、分泌某些细胞因子影响 OA的发生、进展。雌激素可通过抑制一种或多种炎症因子的表达, 同时促进一种或多种生长因子的表达, 从而影响软骨细胞的代谢和基质的合成与分解, 达到促进软骨修复、延缓 OA的进展、减轻患者临床症状的目标; 而且低剂量或合适浓度的雌激素对于维持软骨正常生理功能至关重要, 而过高或过低的雌激素水平均对软骨产生不利影响。  目前发现与 OA有关的细胞因子有很多种, 其中研究最多的是对软骨具有损伤作用、促进 OA发生发展的白介素 6( IL6)、肿瘤坏死因子 ( TNF )、IL 1 等和对软骨损伤有修复和保护作用的胰岛素样生长因子 ( IGF ) 、转化生长因子 ( TGF)等因子。 Ch iu等 10发现雌激素可以减少 IL 6合成, 雌二醇可以抑制 IL 6 mRNA的表达 11 。雌激素亦可降低或抑制软骨细胞表达 TNF 及 IL l , 从而减少软骨基质的破坏 7, 12 。而H am等 13 发现长期应用雌激素,关节软骨细胞合成的胰岛素样生长因子结合蛋白 ( IGFBP ) 3明显增加。 Fern ihough等 14对卵巢切除术后的短尾猴行雌激素替代治疗, 发现关节滑液中IGF 1、IGF 2和 IGFBP 1、IGFBP 3的水平均增高, 而对照组却#3844# 中国老年学杂志 2010年 12月第 30卷无此效应。3 雌激素与骨代谢  研究证实 15, 16骨细胞也表达雌激素受体,且雌激素是维持骨形成和骨吸收平衡的重要调节剂之一。进展性 OA软骨下骨转换增加, 而雌激素可抑制破骨细胞活性, 抑制骨吸收从而抑制骨转换, 因此雌激素可能通过抑制软骨下骨转换而稳定OA病变 17 。H am等 18 研究发现雌激素替代治疗可通过抑制软骨下骨的骨转换, 抑制软骨下骨的骨形成, 减轻去势猕猴的OA病变程度。关节软骨及软骨下骨的破坏吸收是 OA的主要病理学表现之一, 雌激素水平对骨质代谢起着重要的调节作用, 其通过相关途径抑制或延缓骨吸收, 进而抑制软骨下骨转换, 以减轻 OA病变。4 其  他4 1 雌激素与骨骼肌力量  正常关节稳定性与骨骼肌力量的正常功能密切相关, 骨骼肌力量下降使关节稳定性降低, 引起关节在运动过程中关节软骨及软骨下骨应力增加,最终导致软骨磨损、关节退变。雌激素可扩张肌肉血管,增加血供, 从而为肌肉提供更多的营养物质, 还可改善神经细胞功能, 从而对肌力有改善作用。 Sam son等 19 发现女性在绝经后肌力可下降15% , 这将增加 OA发病的危险性, 提示绝经后雌激素缺乏在OA发病中起一定作用。同时, M eeuw sen 20 认为必须在有一定肌肉数量的前提条件下激素替代治疗 ( HRT )才可发挥对肌肉力量的保护作用, 老年人部分肌肉组织已经转变为纤维组织,雌激素则无法发挥作用。由此可见, HRT对膝关节 OA症状的改善作用也可能部分是通过改善下肢肌力及增强关节稳定性等途径来达到改善 OA临床症状的作用,而且 HRT对肌肉的保护作用在绝经早期更明显, 这为我们临床进行 HRT的时机选择提供了重要参考依据。4 2 雌激素与胶原纤维  ∃型胶原是软骨基质的最重要成分, 其主要功能是维持软骨的强度和结构的完整性。 ∃型胶原羧基末端肽在尿中的水平是反映 OA发病及病变程度的重要、独立因素 21 , 也是提示软骨破坏的重要标志之一。Ravna等 22 发现,绝经后妇女通过口服或皮下注射不同方式行 HRT,均可不同程度抑制∃型胶原降解,降低尿中∃型胶原羧基末端肽的水平。研究还提示 23 ,较未接受 HRT的妇女, 治疗者的∃型胶原羧基末端肽水平明显降低。  除此之外, 雌激素还可通过影响软骨细胞的基质合成、环氧化酶 2活性、机体行为等, 进而影响 OA的发生、发展。M ane ix等 24 发现雌二醇能刺激兔软骨细胞糖胺多糖的合成。雌激素可能通过调节软骨细胞的代谢, 直接或间接影响 OA的发生。体内不同的性激素水平可能介导机体的行为,参与不同剧烈程度的活动或运动, 而这些运动最终可能影响 OA的发生和进展, 这一观点曾被 Brism ar等 25 所证明。在实验、日常生活中, 我们也不难发现,较之于雌性动物, 雄性动物相对好动。某种意义上说, 这与流行病学资料显示的年轻人中男性 OA患病率较女性高是一致的, 但具体哪些运动项目、怎样的活动强度会对软骨产生损伤, 还有待进一步研究。5 问题与展望  雌激素对 OA的作用机制是多方面的, 它通过影响 MM Ps与 T IM Ps、细胞因子表达及软骨基质合成等, 进而影响 OA的发生、发展和转归过程。我们所期待的是最终能将雌激素补充或HRT广泛应用于 OA的临床治疗。但目前亟待解决的是, 明确雌激素在 OA中的作用机制。6 参考文献1 H erndon JH Osteoarthritis in wom en after m enop ause J M enop ause,2004; 11( 5) : 499 5012 Ush iyama T, U eyam a H, Inou e K, e t a l Exp ress ion of genes for estrogenreceptors and in hum an articular chondrocytes J Osteoarth C art i,l1999; 7( 6) : 560 63 N evittMC, Felson DT, W illiam sEN, e ta l Th e effect of estrogen p lus p rogest in on knee sym ptom s and related d isab ility in! pos tm enopau salw om en J Arth ritisRheum, 2001; 46 ( 44) : 811 84 Lee YJ, L ee EB, Kw on YE, e t a l E ffect of estrogen on the express ion ofm atrix m etalloproteinase (MMP) 1, MMP 3, and MMP 13 and t issue inh ib itor of m etalloproternase 1 in osteoarthrit is chondrocytes J Rheum atol Int, 2003; 23( 6) : 282 85 Lu T, A chariY, S ciore P, et al E strogen receptor alpha regu lates matrixm etalloproteinase 13 prom oter act ivity prim arily through the AP 1 transcrip tional regu latory s ite J B ioch im B iophys A cta, 2006; 1762 ( 8 ):719 316 Sadow sk iT, S teinm eyer J E ffects of non stero idal an t iinf lamm atory d rugsand dexam ethason e on the act iv ity and exp ress ion ofm atrix m etalloproteinase 1, m atrix m etalloproteinase 3 and tissue inh ib itor ofm etalloproteinases 1 by bovine art icu lar chondrocytes J O steoarth r Carti,l 2001; 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雌激素与骨关节炎

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