吴韶娜

方亚

齐凤杰

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3 基金项目 : 国家自然科学基金 (30671822)　作者单位 : 1. 辽宁医学院病理教研室 ,辽宁 锦州 121001; 2. 厦门大学医学院预防医学系　作者简介 : 吴韶娜 (1982 - ) ,女 ,山西长治人 ,硕士在读 ,研究方向 :肿瘤病理。　通讯作者 : 齐凤杰 ,方亚文章编号 : 100120580 (2010) 0620695202　　中图分类号 : R 73719　　文献标志码 : A 【专题报道之十一 】乳腺癌预后与肿瘤相关因子关系研究进展 3吴韶娜 1, 2 ,齐凤杰 1 ,方亚 2　　关键词 :乳腺癌 ; nm23基因 ; L IMD基因 1; FOXA1基因 ;细胞质非受体酪氨酸激酶 ;转化生长因子β1;肿瘤相关因子　　乳腺癌是人类常见的恶性肿瘤之一 ,发病率占女性恶性肿瘤的第 1位 ,占所有恶性肿瘤死因的第 2位。早期筛检可及早发现乳腺癌 ,利于早诊断、早治疗 ,从而提高生存机会和生存质量〔1〕。与乳腺癌预后有关的因素除肿瘤大小、肿瘤类型、临床分期及淋巴结转移之外 ,还与多基因异常表达有关。根据在肿瘤发生和发展中的作用 ,这些基因分为肿瘤基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因四大类 ,这些基因相互促进相互制约 ,从而维持机体的相对平衡 ,但并非这些基因均与乳腺癌预后有关。现对与乳腺癌预后相关的部分基因综述如下。1　nm23基因nm23基因于 1988年应用差示杂交技术从 7株转移潜能不同的小鼠黑色素瘤 K21735细胞系中得到 ,编码产物是核苷二磷酸激酶 ,是一种以 3～6个亚单位寡聚形成存在的蛋白质 ,主要存在于胞浆和质膜上 ,它通过调节三磷酸鸟苷 ( GTP)的合成 ,参与 G蛋白调控的跨膜信息传递 ,使细胞发生分化 ,从而影响肿瘤的侵袭性。nm23基因与乳腺癌的侵袭、转移密切相关 ,朱冬兵等〔2〕研究表明 , nm23阳性表达与淋巴结无转移、临床分期早、组织学分级低呈正相关 ,而与年龄、肿瘤大小无关。且随访发现 ,乳腺癌 nm23表达阳性患者 5年无病生存率高于 nm23表达阴性患者 ,且差异有统计学意义。 nm23基因的表达与乳腺癌的原发肿瘤区域淋巴结远处转移( TNM )分期相关 , I期阳性表达率及阳性程度明显高于 II、III期 , nm23基因缺失的肿瘤具有较强的侵袭性 ; nm23基因的表达和组织学分级明显相关 ,浸润性小叶癌的 nm23基因表达阳性率及阳性程度均高于浸润性导管癌 (非特殊型 ) ,小叶癌nm23基因缺失低于导管癌 ,分化相对较好 ;癌组织 nm23基因表达与淋巴结转移呈负相关 ,说明 nm23基因能够抑制乳腺癌的淋巴结转移。 nm23基因与 TNM分期呈负相关 ,与淋巴结转移呈负相关 ,与生存期呈正相关。因此 , nm23可作为临床选择合适治疗方案和判断乳腺癌预后的一个标记物。2　L IMD1基因L IMD1基因最早是为了发现并证明基因组缺失区而从小鼠功能测定中分离得到。它的蛋白存在于细胞附属结构 ,如细胞 -细胞接触区〔3〕和黏着斑 ,这些蛋白有维持细胞结构的作用。Spendlove〔4〕等对乳腺癌和癌旁组织通过微阵列实验( TMA)研究发现 , L IMD1表达与组织学分级 ,肿瘤大小 ,肿瘤类型有关 ,与淋巴结转移和其他病理参数无关。L IMD1在癌旁组织中呈中到高度表达 ,而在癌组织中呈低表达 ,提示L IMD1作用与侵袭性肿瘤有关。L IMD1在 99. 3%的乳腺癌组织胞质中表达 , 4311%的乳腺癌组织胞质和胞核均有表达 ,L IMD1核染色的有无与乳腺癌预后密切相关 ,若有核染色则提示预后好 ,表明 L IMD1可作为乳腺癌的一个新的预后标记物。有关 L IMD1作用机制的研究尚少 ,还有待进一步研究。Huggins等〔5〕报道 L IMD1表达定位于细胞核和细胞质 ,L IMD1与纽蛋白 ( vinculin)共同定位于黏着斑 ,它们之间相互作用有助于维持细胞形态和结构 ,通过组化和生存分析 ,表明L IMD1在胞核和胞质中高表达 ,乳腺癌患者病死率低 ,预后好 ;相反 , L IMD1在胞核和胞质中低表达 ,患者死亡率高 ,预后差。因此 , L IMD1在乳腺癌细胞中的定位以及表达量的高低对乳腺癌预后判断有一定意义。3　FO XA1基因FOXA1基因在乳腺、肝脏、胰腺、膀胱、前列腺、结肠和肺脏中都有表达〔6〕,其主要功能为通过绑定 100余个基因的启动子参与细胞周期的调控〔7〕。FOXA1有激活和抑制的双重功能 : ( 1 )激活功能 : FOXA1充当驱动因子连接在 chroma2tinised DNA上 ,使染色体解链 ,增强 ERa与靶基因的结合 ;(2)抑制功能 : FOXA1通过抑制细胞周期阻断因子 p27的表达和促进 E2钙粘连素的表达 ,从而阻碍乳腺癌远端转移〔7〕。基因表达框架研究根据分子特性和预后价值将乳腺癌分为 5种亚型 ,分别是 :管腔 A型 ( lum inal A)、管腔 B型 ( lum in2al B)、HER2过表达型 (HER2 + /ER2)、基底细胞样型 ( basal2like)和正常乳腺样型 ( normal2like)〔8〕。有研究依据 FOXA1表达量的高低将 ER阳性的乳腺癌分为 2个亚群 ,这 2个亚群与基因表达框架研究分类的 lum inal A和 lum inal B是相符的 ,分别有不同的生物学行为和预后。Lum inal A 亚群以FOXA1和雌激素相关的基因高表达为特点 ,预后良好。Lu2m inal B亚群倾向于 HER2 +或 basal2like肿瘤 ,预后较差〔9〕。以上研究结果表明 FOXA1阳性患者有较高的生存率 , FOXA1在乳腺癌分类以及预后方面发挥着重要作用。4　细胞质非受体酪氨酸激酶 ( PTK6)PTK6最初是从人类乳腺癌中克隆而来 , PTK6在乳腺癌细胞和大约 2 /3的原发性乳腺癌组织中表达升高〔10〕,但在正常的乳腺上皮组织表达低或检测不到 ,这表明 PTK6与乳腺组织癌变有关。Aubele等〔11〕采集 193例乳腺癌患者标本通过组织微阵列 ( TMA)、免疫组织化学以及生存分析证明 PTK6与人类表皮生长因子 (HER)受体在乳腺癌组织中存在相互作用 ,其中PTK6与 HER4、HER3的相互作用占 193例乳腺癌组织的34%和 40% ,与 HER1或 HER2的相互作用均 < 18% ,说明PTK6在 HER信号通路发挥一定作用。Kamalati等〔12〕研究发现 , PTK6与表皮生长因子 ( EGFR )和 HER3相互作用 ,增强HER3磷酸化 ,促使上皮生长因子 ( EGF)偶联到磷脂酰肌醇596中国公共卫生 2010年 6月第 26卷第 6期　　Ch in J Public H ea lth Jun 2010 V ol. 26 N o. 632激酶 ( P I3K) p85 /Akt信号通路 ,使 EGF诱导的乳腺上皮细胞增殖。Aubele等〔11〕通过多因素生存分析研究证明 , PTK6蛋白高表达与无转移乳腺癌生存率相关。与患者 60个月生存期有预后意义的因素是肿瘤直径、HER2和 HER4,但 HER4蛋白表达对患者 120个月生存期的预后无意义 ,而 PTK6对患者 120个月以上生存期预后有意义。因此 , HER受体的蛋白表达对短期生存率有重要的预后价值 ,而 PTK6、肿瘤直径、淋巴结有无转移对长期生存率有重要预后价值。5　转化生长因子β( TGF2β) 1TGF2β是一种由 2个相近的分子量为 12500的亚单位(每个亚单位含 112个氨基酸 )通过二硫键相连的二聚体分子。TGF2β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高 , TGF2β1mRNA表达于内皮细胞、造血系统和结缔组织 , TGF2β1是一种多功能的多肽类细胞因子 ,在细胞增殖、分化、细胞外基质形成、血管生成、细胞凋亡、免疫抑制及肿瘤发生中有作用〔13〕。在正常乳腺组织中 , TGF2β1参与乳房发育 ,其 TGF2β1基因突变常是导致乳腺癌发生的原因之一。在肿瘤发生发展过程中 , TGF2β1起双向调节作用。在肿瘤发生的初期 , TGF2β1能抑制肿瘤形成 ,而在肿瘤发展过程中则起促进作用〔14〕。对肿瘤的抑制作用机制主要为 TGF2β1能抑制 T、B淋巴细胞增殖、分化 ,抑制 NK细胞和单核细胞的杀伤活性 ,抑制免疫球蛋白合成 ,拮抗人白介素 2 ( IL2 2)、肿瘤坏死因子α( TNFα)、γ干扰素 ( IFNγ)等免疫调节因子的作用 ,使肿瘤逃避机体“免疫监视 ”,促进肿瘤形成 ;而 TGF2β1对乳腺癌的促进作用可能与以下几方面有关 : (1) TGF2β1可刺激血管生成 ,增加肿瘤的血液供应 ,并抑制免疫系统对肿瘤细胞识别等免疫反应过程。 (2)乳腺癌细胞自分泌产生 TGF2β1,促进肿瘤的的生长 ;而乳腺癌细胞旁分泌产生的 TGF2β1对正常乳腺组织影响降低 ,可能会影响肿瘤 2正常乳腺组织的相互作用 ,促进肿瘤的发展。 ( 3) TGF2β1增加细胞因子的表达、促进细胞外基质的增加 ,使肿瘤细胞发生转移。与对照组、乳腺良性病变组相比较 ,乳腺癌患者血清中 TGF2β1水平明显升高 ,提示检测血清中 TGF2β1水平 ,可作为乳腺癌预后监测的指标之一。6　小 　结nm23基因在乳腺癌的浸润、转移中发挥重要作用 , nm23有很大的潜能应用于乳腺癌的诊断、治疗与预后 ,其作为乳腺癌的预后指标之一已得到认同 ,作用机制尚待研究。L IMD1在有丝分裂中高磷酸化 ,其表达的改变可能在乳腺癌中发挥重要作用 ,但这需要进一步研究。FOXA1可能会因 polycomb复杂性的增加随着癌症的进展而表达量降低 ,因此 ,未来应该重点检测 FOXA1在癌症中是否缺失 ,这对细胞来源或 poly2comb活性的增加有指示作用。PTK6作为信号通路的修饰基因在 HER表达的乳腺癌细胞的信号转导中可能发挥重要作用。在肿瘤靶向治疗中 , PTK6可能会成为细胞质治疗靶点。今后应侧重于 PTK6与 HER受体的信号通路研究。PTK6对乳腺癌患者长期生存率可能有独立预后价值。参考文献〔1 〕　刘丽媛 ,贾存显 ,余之刚 ,等. 女性人群乳腺癌相关知识及影响因素分析 [ J ]. 中国公共卫生 , 2009, 25 (10) : 1275 - 1276.〔2 〕　朱冬兵 ,陈莉. 乳腺癌 C2erbB22、nm23 基因表达与免疫活性细胞反应的相关性 [ J ]. 中国肿瘤 , 2007, 16 (6) : 439 - 441.〔3 〕　Hansen MD, Beckerle MC. Opposing roles of zyxin /LPP ACTA re2peats and the L IM domain region in cell2cell adhesion [ J ]. J B iolChem, 2006, 281 (23) : 16178 - 16188.〔4 〕　Spendlove I, A l2A ttar A,W atherstone O, et al. D ifferential subcellu2lar localisation of the tumour supp ressor p rotein L IMD1 in breastcancer correlates with patient survival[ J ]. Int J Cancer, 2008, 123(10) : 2247 - 2253.〔5 〕　Huggins CJ, Andrulis IL. Cell cycle regulated phosphorylation ofL IMD1 in cell lines and exp ression in human breast cancers[ J ].Cancer Letters, 2008, 267 (1) : 55 - 66.〔6 〕　Habashy HO, Powe DG, Rakha EA, et al. Forkhead2box A1( FOXA1) exp ression in breast cancer and its p rognostic signifi2cance[ J ]. Eur J Cancer, 2008, 44 (11) : 1541 - 1551.〔7 〕　Wolf I, Bose S,W illiam son EA, et al. FOXA1: growth inhibitor anda favorable p rognostic factor in human breast cancer [ J ]. Int JCancer, 2007, 120 (5) : 1013 - 1022.〔8 〕　Sorlie T. Molecular portraits of breast cancer: tumour subtypes asdistinct disease entities[ J ]. Eur J Cancer, 2004, 40 ( 18) : 2667 -2675.〔9 〕　Sotiriou C, W irapati P, Loi S, et al. Gene exp ression p rofiling inbreast cancer: understanding the molecular basis of histologic gradeto imp rove p rognosis[ J ]. J Natl Cancer Inst, 2006, 98 ( 4) : 262 -272.〔10〕 Born M, Quintanilla2Fend L, B raselmann H, et al. Simultaneous o2ver2exp ression of the Her2 /neu and PTK6 tyrosine kinases in archi2val invasive ductal breast carcinomas[ J ]. J Pathol, 2005, 205 ( 5) :592 - 596.〔11〕 Aubele M, Auer G,W alch AK, et al. PTK(p rotein tyrosine kinase) 26 and HER2 and 4, but not HER1 and 3 p redict long2term survivalin breast carcinomas[ J ]. B J Cancer, 2007, 96 (5) : 801 - 807.〔12〕 Kamalati T, Jolin HE,M itchell PJ, et al. B rk, a breast tumor2derivednon2recep tor p rotein2tyrosine kinase, sensitizes mammary ep ithelialcells to ep idermal growth factor[ J ]. J B iol Chem, 1996, 271 ( 48) :30956 - 30963.〔13〕 Jakowlew SB. Transform ing growth factor2beta in cancer and metas2tasis[ J ]. CancerMetastasis Rev, 2006, 25 (3) : 435 - 457.〔14〕 Galliher AJ, Neil JR, Schiemann W P. Role of transform ing growthfactor2beta in cancer p rogression [ J ]. Future Oncol, 2006, 2 ( 6 ) :743 - 763.收稿日期 : 2009210230 (郑新编辑　宋艳萍校对 )696 中国公共卫生 2010年 6月第 26卷第 6期　　Ch in J Public H ea lth Jun 2010 V ol. 26 N o. 6

乳腺癌预后与肿瘤相关因子关系研究进展

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