Radiorésistance des cancers du sein (rôle majeur du marqueur de cellules souches cancéreuses CD24)

Abstract

Ce travail de thèse s inscrit dans la caractérisation des cellules radiorésistantes des cancers du sein, à l origine des rechutes après traitement par radiothérapie. La théorie des Cellules Souches Cancéreuses (CSC) place une sous-population cellulaire présentant une capacité accrue à induire des tumeurs et à proliférer au centre de la résistance à l irradiation. Au cours de ce travail, nous avons montré que seul le marqueur de CSC CD24-/low permettait de définir une sous population radiorésistante, capable de transmettre une mémoire de l irradiation se traduisant par une instabilité génétique persistante dans la descendance des cellules irradiées. En outre, nous avons montré que CD24 n est pas uniquement un marqueur, mais bien un acteur de la réponse à l irradiation. Ainsi, CD24 contrôle la prolifération cellulaire in vitro et in vivo, ainsi que les niveaux de ROS avant et après irradiation. L ensemble de ces propriétés aboutit à une sensibilité réduite des cellules CD24-/low à l irradiation g, ainsi qu à une baisse de l instabilité génétique. Ces résultats permettent pour la première fois d attribuer un rôle aux CSC CD24-/low dans la transmission de l instabilité chromosomique. De plus, en apportant des informations pour évaluer la radiorésistance intrinsèque des tumeurs mammaires, le marquage CD24 pourrait contribuer à l amélioration des protocoles de radiothérapie.This work focuses on the characterization of radiation-resistant breast cancer cells, responsible for relapse after radiotherapy. The Cancer Stem Cells (CSC) theory describes a radiation-resistant cellular sub-population, with enhanced capacity to induce tumors and proliferate. In this work, we show that only the CSC marker CD24-/low defines a radiation resistant cell population, able to transmit the memory of irradiation, expressed as long term genomic instability in the progeny of irradiated cells. We show that CD24 is not only a marker, but is an actor of radiation-response. So, CD24 expression controls cell proliferation in vitro and in vivo, and ROS level before and after irradiation. As a result, CD24-/low cells display enhanced radiation-resistance and genomic stability. For the first time, our results attribute a role to CD24-/low CSCs in the transmission of genomic instability. Moreover, by providing informations on tumor intrinsic radiation-sensitivity, CD24- marker could help to design new radiotherapy protocols.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF