ROLE DE LA VOIE SPHINGOMYELINE-CERAMIDE ET DE LA PROTEINE FAN DANS LA SIGNALISATION PRO-APOPTOTIQUE INDUITE PAR DIVERS AGENTS CYTOTOXIQUES

Abstract

LE CERAMIDE, OU N-ACYL-SPHINGOSINE, EST UN MEDIATEUR SPHINGOLIPIDIQUE GENERE SOUS L'EFFET DE CERTAINS AGONISTES PAR LA VOIE DE SIGNALISATION DITE VOIE SPHINGOMYELINE-CERAMIDE OU PAR SYNTHESE DE NOVO. LA VOIE SPHINGOMYELINE-CERAMIDE CONSISTE EN L'HYDROLYSE DE SPHINGOMYELINE AVEC GENERATION CONCOMITANTE DE CERAMIDE, SUITE A L'ACTIVATION D'UNE SPHINGOMYELINASE NEUTRE ET/OU ACIDE. DIVERSES ETUDES ONT SUGGERE QUE LE CERAMIDE PRODUIT DANS UN COMPARTIMENT ACIDE, SOUS L'EFFET D'UNE SPHINGOMYELINASE ACIDE, EST IMPLIQUE DANS LA SIGNALISATION PRO-APOPTOTIQUE EN REPONSE A DIVERS AGENTS DE STRESS. D'AUTRE PART, LE CERAMIDE PRODUIT APRES ACTIVATION D'UNE SPHINGOMYELINASE NEUTRE FAVORISERAIT LA PROLIFERATION CELLULAIRE ET LE DEVELOPPEMENT D'UNE REPONSE INFLAMMATOIRE. TOUTEFOIS, CES OBSERVATIONS ETANT TRES CONTROVERSEES, LE BUT DE NOS INVESTIGATIONS A ETE DE CLARIFIER LE ROLE DU CERAMIDE DANS LA SIGNALISATION APOPTOTIQUE. LA PREMIERE PARTIE DE NOTRE ETUDE MONTRE QUE LE CERAMIDE INTRODUIT OU GENERE DANS LES COMPARTIMENTS ACIDES N'EST PAS IMPLIQUE DANS LA SIGNALISATION APOPTOTIQUE INDUITE PAR DIFFERENTS AGENTS CYTOTOXIQUES. EN EFFET, DES CELLULES ISSUES DE PATIENTS ATTEINTS DE LA MALADIE DE NIEMANN-PICK OU DE FARBER, RESPECTIVEMENT DEFICITAIRES EN SPHINGOMYELINASE ACIDE ET EN CERAMIDASE ACIDE, ONT UNE SENSIBILITE COMPARABLE AUX CELLULES TEMOINS VIS-A-VIS DE DIVERS STIMULI PRO-APOPTOTIQUES. DANS UN SECOND TEMPS, NOUS MONTRONS QUE LA VOIE SPHINGOMYELINE-CERAMIDE CONSECUTIVE A L'ACTIVATION D'UNE SPHINGOMYELINASE NEUTRE SOUS LE CONTROLE DE LA PROTEINE ADAPTATRICE FAN, POURRAIT ETRE IMPLIQUEE DANS L'APOPTOSE INDUITE PAR LA STIMULATION DU CD40 ET DES RECEPTEURS AU TNF. EN EFFET, LA SUREXPRESSION D'UN DOMINANT NEGATIF DE FAN DANS DES FIBROBLASTES TRANSFORMES INHIBE SIGNIFICATIVEMENT L'ACTIVATION DES CASPASES AINSI QUE L'APOPTOSE INDUITE PAR LE TNF ET LE CD40 LIGAND. DE PLUS, DES FIBROBLASTES ISSUS DE SOURIS DEFICIENTES EN PROTEINE FAN RESISTENT PARTIELLEMENT A LA TOXICITE INDUITE PAR LA STIMULATION DES RECEPTEURS A CES DEUX CYTOKINES. EN CONCLUSION, CES ETUDES INDIQUENT QUE LA SIGNALISATION PRO-APOPTOTIQUE N'EST PAS MEDIEE PAR LA SPHINGOMYELINASE ACIDE MAIS QU'ELLE EST PEUT ETRE REGULEE PAR LA PROTEINE FAN, VIA LA GENERATION DE CERAMIDE SOUS L'ACTION D'UNE SPHINGOMYELINASE NEUTRE.TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF