Nouvelles méthodes de synthèse de thionucléosides et recherche de nouveaux inhibiteurs dela ribonucléotide réductase

Abstract

La ribonucléotide réductase (RNR) est l'enzyme qui catalyse la réduction des ribonucléotides en 2'-désoxyribonucléotides. En raison de son rôle dans la synthèse de l'ADN, cette enzyme est une cible clé de la recherche de nouveaux composés antitumoraux. Dans le but de trouver de nouveaux inhibiteurs de type analogues de substrat ou de nouveaux outils d'étude de la RNR, des thionucléosides ont été synthétisés en utilisant une approche nouvelle en chimie des nucléosides. Le passage par les 2-(triméthysilyl) éthyl sulfures a permis, par traitement avec le tétrafluoroborate de diméthyl(thiométhyl)sulfonium, d'obtenir avec de très bons rendements les méthyl disulfures nucléosidiques en position 2' ou 3' du sucre de configuration ribo ou xylo dérivés de l'uridine, de la cytidine et de la thymidine. Le traitement de la 2'-désoxy-8-(2-(triméthysilyl)éthyl) thioadénosine avec les ions fluorures a conduit sélectivement au thiolate correspondant. L'utilisation de cette déprotection pour la synthèse d'oligonucléoides modifiés a été abordée par l'étude de la réactivité du thiolate formésur le nucléoside. La 2'-désoxy-8-(2-(triméthylsilyl)éthyl)thioadénosine a ensuite été introduite dans des oligonucléotides 20mères. Les 2-(triméthysilyl) sulfures ont également été utilisés dans la réaction de von Braun pour donner sélectivement les thiocyanates correspondants par traitement au bromure de cyanogène. L'effet du silicium sur la régiosélectivité et la cinétique de la réaction a été démontré. Cette réaction constitue une nouvelle approche dans la synthèse des thiocyanates en raison de sa régiosélectivité. D'abord étudiée sur des composés modèles, cette réaction a été appliquée en chimie des nucléosides pour préparer différents thiocyanates nucléosidiques. Plusieurs composés synthétisés ont été testés pour leurs propriétés anti-prolifératives et anti-RNR. Les méthyl disulfures en position 2' de l'uridine et de la cytosine ont montré un effet marqué lors de ces tests.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocSudocFranceF