Etude comparative de différents vaccins codant pour la protéine non structurale 3 (ns3) du virus de l'hépatite C

Abstract

L'infection par le virus de l'Hépatite C conduit fréquemment à une hépatite chronique pouvant évoluer vers un carcinome hépatocellulaire et n'est soignable que dans 40-50% des cas. Le développement d'un vaccin s'avère donc nécessaire mais se heurte à la méconnaissance des corrélats immunitaires de protection et à l'impossibilité d'utiliser des vaccins conventionnels du fait de l'absence de systèmes de réplication disponibles in vitro et in vivo. L'objectif de cette thèse a été d'évaluer à partir de vaccins génétiques et de vecteurs viraux, l'immunogénicité de la protéine non structurale 3 (NS3), impliquée dans la réplication mais également dans l' élimination virale au cours de l'infection naturelle. Pour cela, l'induction d'une réponse cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+ dirigée contre des épitopes décrits dans l'infection naturelle a été testée dans un modèle de souris transgéniques pour la molécule HLA-A2.1. Les vaccins génétiques testés avaient pour objectifs : 1) d'exprimer NS3 sous le contrôle du promoteur du cytomégalovirus (pCI.NS3) ou du réplicon du virus de la forêt de Semliki (SFV) (pSFV.NS3) ou 2) de la cibler au niveau des compartiments riches en molécules de classe II (pLAMP.NS3). Nos résultats ont montré que ces vecteurs, quelle que soit leur nature, ont conduit à l'induction de réponses spécifiques de longue durée mais restreintes à un épitope (sur 4) (aa 1073-1081), la réponse la plus vigoureuse étant obtenue avec le vecteur pCI.NS3. L'expression de la protéine NS3 sous forme de particules virales dérivées du SFV (rSFV.NS3) injectées seules ou en combinaison avec pCI.NS3 n'ont ni permis d'élargir, ni d'accroître la vigueur de cette réponse. La présence du plasmide pCI.NS3 dans le contexte d'une vaccination combinée avec des protéines recombinantes réalisée chez le chimpanzé semble, néanmoins, confirmer un rôle protecteur de la réponse anti-NS3. Globalement, l'ensemble de nos travaux indiquent que de nouvelles stratégies vaccinales doivent être développées afin de potentialiser la réponse anti-NS3.LYON1-BU Santé (693882101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF