Électrotransfert de gènes et effets du néovastat(R) dans les glioblastomes (approche pré-clinique de deux traitements de pathologies cérébrales)

Abstract

Le traitement des maladies neurodégénératives et des tumeurs cérébrales malignes nécessite le développement de nouvelles thérapeutiques telle que la thérapie génique ou l'élaboration de nouvelles molécules. La transfection des cellules du système nerveux central ou des cellules musculaires a pour objectif de permettre la libération dans l'organisme et au long terme, de facteurs favorables au traitement étiologique de la maladie. Nous avons optimisé les paramètres d'électrotransfert de gène dans le muscle de souris (5*900V , 99æs, 1 Hz) et dans le SNC de souris et de rat à une fréquence de 1 Hz (10*600V, 99æs, 1Hz). L'électrotransfert augmente de 500 fois le taux de transgène dans le muscle et de 700 à 1000 fois dans le SNC. Mais les voltages semblant trop loin des paramètres applicables dans la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence dans la maladie de Parkinson, nous avons revu la méthodologie appliquée à basse fréquence et nous avons démontré la transfection du SNC de rat à haute fréquence (130 Hz) pour une intensité de courant de 3 mA et pour une largeur d'impulsions de 99 æs. Nous nous sommes rapprochés ainsi des paramètres appliqués actuellement en clinique. En ce qui concerne le traitement des glioblastomes malins, aucune thérapie conventionnelle ne s'est avérée efficace. L'élaboration du Néovastatâ par les laboratoires Aeterna présente des résultats pré-cliniques prometteurs. En effet ce médicament composé de facteurs actifs issus du cartilage de requin est un agent anti-angiogénique et anti-tumoral naturel qui possède un important potentiel thérapeutique.The treatment of neurodegenerative diseases and glioblastoma requires the development of new therapies such as gene therapy or new molecules synthesis. The transfection of central nervous system (CNS) cells or muscular cells aims to allow the expression in the long term of favorable factors for the etiologic treatment of the disease. We optimized the parameters of electrotranfer in the mice muscle (5*900V , 99æs, 1 Hz) and in the brain of mice and rats (10*600V, 99æs, 1Hz). The electrotransfer increases by 500 the rate of transgene in the muscle and by 700 to 1000 in the CNS. The voltages seem to be far from the applicable parameters in high frequency deep brain stimulation in Parkinson's disease. We revised the methodology applied with low frequency and we demonstrated the transfection of the rat CNS by high frequency stimulation (130 Hz) with a current intensity of 3 mA and a pulse width of 99 æs. So, we get closer to clinical parameters. As regards the treatment of the malignant glioblastoma, no conventional therapy turned out to be effective. The elaboration of Neovastatâ by Aeterna laboratories presents promising preclinical results. Indeed, this medicine which consists of active factors issued from the shark cartilage, is a natural antiangiogenic and antitumoror agent that possesses an important therapeutic potential.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF