Altérations de l'expression génique dans l'hypothalamus de souris infectées par un Morbillivirus (Altérations de l'expression génique dans l'hypothalamus de souris infectées par un Morbillivirus)

Abstract

Système nerveux central (SNC), système immunitaire et système endocrine communiquent entre eux par le biais de diverses molécules (cytokines, neuropeptides), une dérégulation de cette communication pouvant aboutir à l'émergence de pathologies. Ainsi l'obésité apparaît comme un désordre à l'interface de ces trois systèmes, sous la dépendance de facteurs génétiques, environnementaux et centraux. Dans ce contexte, les virus neurotropes sont de bons candidats de dérégulation de l'homéostasie centrale en particulier dans l'hypothalamus, structure majeure dans le maintien de la balance énergétique. L'infection du SNC de souris par le CDV, un morbillivirus proche du virus humain de la rougeole, peut conduire à une obésité et représente ainsi un modèle expérimental pertinent pour analyser les altérations géniques viro-induites dans l'hypothalamus. Nous avons montré qu'à la réplication du CDV était associée (i) une réponse immune importante, objectivée par une induction de cytokines, (ii) un déséquilibre de la balance MMP/TIMP traduisant une altération de la matrice extra-cellulaire (iii) une perturbation hétérogène de l'expression de neuropeptides hypothalamiques impliqués dans l'intégration centrale de la leptine et maintenue dans l'hypothalamus des souris obèses (MCH). Le réseau leptinémique de ces souris est également modifié et se traduit par une augmentation des taux de leptine plasmatique et une diminution de l'expression de l'isoforme fonctionnelle du récepteur à la leptine spécifiquement dans l'hypothalamus des souris obèses. Une comparaison des populations d'ARNm par DDRT-PCR et SSH a mené à identifier de nouveaux gènes dont l'expression est modulée par l'infection virale et le phénotype des animaux infectés. Parmi ces gènes, nous avons isolé un messager inconnu (Urop11) fortement augmenté dans l'hypothalamus et le tissu adipeux des souris obèses. La caractérisation de ce gène a permis d'identifier une séquence nucléique pouvant correspondre à deux ARNm codant pour des protéines de 39 ou 110 aa (Urop 11-p39 et Urop 11-p110), localisés sur le chromosome 19 de la souris dans l'intron du gène ABPA1. Ces résultats apportent trois retombées majeures sur (i) le mode d'action du virus dans le cerveau notamment l'amplification de la réaction immune par les neurones dans un contexte global de neuro-immuno-virologie, (ii) l'analyse de mécanismes impliqués dans l'obésité et (iii) l'identification de nouveaux gènes.LYON1-BU Santé (693882101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF