Synthèse, analyse structurale et activité biologique d'analogues rigides d'un antagoniste de l'octadécaneuropeptide ODN

Abstract

L'ODN fait partie d'une série de peptides, les endozépines, qui se lient aux récepteurs des benzodiazépines mais aussi à un récepteur métabotropique astrocytaire en cours de caractérisation. Des études de relations structure-activité menées sur des analogues de l'ODN ont montré que l'octapeptide Ct de l'ODN a une activité égale à celle de l'ODN. Parallèlement, le premier antagoniste complet du récepteur métabotropique a été synthétisé. Il correspond à l'OP cyclisé et modifié en position 5 par une D-leucine. La conformation de ce dernier, déterminée par RMN, a permis de montrer l'existence de deux conformations d'égale importance due à l'isomérie cis-trans de la proline. Nous avons entrepris de synthétiser différents analogues du motif proline et de les intégrer au sein de l'octapeptide modifié en position 5, dans le but de rigidifier le squelette peptidique sous forme cis ou trans. Les pseudo-peptides ainsi obtenus ont été analysés en RMN et testés sur des cultures d'astrocytes de ratODN is a member of the family of peptides (endozepines), able to link up with benzodiazepine receptors, and with a new receptor, not again characterized. Relationship-activity studies carried out on many synthesized analogs of ODN have proved that octapeptide (OP) Ct of ODN, had the same activity to ODN itself. In the same time, the first complete antagonist of the new receptor, corresponding to cyclic OP with a D-Leucine in 5 position has been synthesized. This modified OP has been studied in NMR, and it had been proved that it exist under two forms due to the cis-trans isomery induced by the proline. In a first time, we synthesized severals proline analogs, and then, introduced them in OP, modified en 5 position, in order to prevent the isomerization process induced by the proline. The obtained pseudo-peptides, have been analyzed by NMR spectroscopy, and, tested on rat astrocytes in order to know their potential activity.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF