Rôle du récepteur CD94/NKG2-A dans la réponse T anti-tumorale et recherche d'antigènes reconnus par les lymphocytes T CD8+ infiltrant les tumeurs du sein

Abstract

La première partie porte sur le rôle du récepteur inhibiteur CD94/NKG2-A dans la réponse T anti-tumorale. Les résultats montrent que 1) l'IL-12 induit l'expression de ce récepteur à la surface des lymphocytes T CD8+, 2) la plupart des lignées de mélanome exprime le ligand de ce récepteur : la molécule HLA-E, à différents niveaux, 3) l'expression de HLA-E est augmentée par l'IFN-g. De plus, nous avons observé l'existence d'une balance entre le signal d'activation dépendant du TCR et le signal d'inhibition médié par l'interaction CD94/NKG2-A/HLA-E. Ces résultats suggèrent que le récepteur CD94/NKG2-A et la molécule HLA-E, dont l'expression est régulée par différents facteurs, participeraient au phénomène d'échappement tumoral. Dans une deuxième partie, nous avons recherché la présence de lymphocytes T CD8+ spécifiques d'antigènes de tumeurs de sein parmi les TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes). Sur les 34 populations de TIL testés contre 48 antigènes de cancer du sein, quatre répondent aux antigènes P53, GAGE-6 et LAGE-1a dans quatre contextes HLA-A, B, ou Cw différents. Nous recherchons à définir les épitopes reconnus, dont la caractérisation permettra de réaliser de nouveaux protocoles d'immunothérapies visant ces antigènes.In the first part, we have studies the role of the CD94/NKG2-A receptor in anti-tumoral T cell response The results show that 1) IL-12 induce the expression of this receptor in CD8 T cell, 2) the ligand of this NKR : HLA-E is expressed, although at different levels, by human melanoma cell lines, 3) IFN-gamma-treatment up-regulates this expression. We further show that inhibition of the response of melanoma antigen specific T cell clones was correlated with the density of HLA-E on melanoma cells and the density of CD94/NKG2-A on the CTL, but inversely correlated with the strength of the TCR-dependant. In the second part, 34 tumor infiltrating lymphocytes (TIL) cultures established from breast tumor or invaded lymph nodes were screened for recognition of 48 breast associated antigens. Four TIL lines reacted to three antigens (P53, GAGE-6 and LAGE-1a) in association with four differents HLA molecules. The caraterisation of this new epitopes could lead to realise new immunotherapy protocols for breast cancer patients targeting this antigens.NANTES-BU Sciences (441092104) / SudocSudocFranceF