Synthèse d'inhibiteurs potentiels de la D-arabinosyltransférase (vers de nouveaux antibiotiques contre la tuberculose)

Abstract

La tuberculose est un problème majeur pour la santé mondiale. Son agent pathogène, Mycobacterium tuberculosis, utilise un phospholipide particulier, le béta-D-arabinofuranosyl-1-monophosphodécaprénol (DPA), pour construire sa paroi cellulaire. Le DPA est spécifique des mycobactéries et le sucre qu'il contient n'est pas présent chez les mammifères. Il constitue une cible de choix pour le développement de nouveaux antituberculeux. Cette thèse expose la synthèse d'analogues du DPA pouvant inhiber l'arabinosyltranférase, une des enzymes bâtissant la paroi mycobactérienne. Dans un premier temps, nous avons préparé des analogues dont la liaison phosphate du substrat naturel est remplacé par une liaison phosphonate non sécable par le processus enzymatique naturel. La seconde série d'analogues est constituée de produits dont le cycle furanne a été remplacé par un cycle pyrrolidine. Les iminosucres sont connus pour être de bons inhibiteurs de glycosidases, une classe d'enzymes dont le mécanisme est similaire à l'arabinosyltranférase. Les premiers tests effectués sur l'enzyme seule montrent une inactivité de nos produits qu'il reste à confirmer.Tuberculosis is a major worldwide health problem. Its pathogen agent, Mycobacterium tuberculosis, uses a particular phospholipid, decaprenolphosphoarabinose (DPA), to build its cell wall. DPA is a specific mycobacterial phospholipid and the sugar that it contains is not found in mammalians. It is a good therapeutic target to develop new antituberculosis drugs. This thesis reports the synthesis of DPA analogues, aimed at inhibiting arabinosyltransferase, a key-enzyme involved in the building of mycobacterial cell wall. At first, we have synthesized analogues in which the phosphate linkage has been replaced by a phosphonate linkage. This linkage is not cut by natural enzymatic processes. Products in which the furan cycle of natural substrate cycle has been replaced by a pyrrolidine cycle constitute the second series of analogues. Iminosugars are known to be excellent inhibitors of the related glycosidases. Preliminary tests on crude enzymatic preparation show that our products are inactive but this remains to be confirmed in vivo using Mycobacterium smegmatis as a model of non pathogenic mycobacteria.MULHOUSE-SCD Sciences (682242102) / SudocSudocFranceF